Tłumaczenie oryginalnego artykułu: Shuting Yang, You Li, Chengcheng Liu, Yafei Wu, Zixin Wan, Daonan Shen, Pathogenesis and treatment of wound healing in patients with diabetes after tooth extraction, Front Endocrinol (Lausanne) 2022 Sep 23:13:949535.
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9538860/
Streszczenie:
Cukrzyca jest powszechną przewlekłą chorobą systemową wśród pacjentów dentystycznych. Podwyższone środowisko glukozy może opóźnić gojenie się dziurek po ekstrakcji zębów. Dlatego promowanie gojenia się dziurek po ekstrakcji zębów ma wielkie znaczenie kliniczne dla pacjentów z cukrzycą. Obecne dowody wskazują na mechanizmy okresu rekonwalescencji dziurek po ekstrakcji w warunkach hiperkalcemii z fizjologicznego, zapalnego, immunologicznego, endokrynnego i neuralnego punktu widzenia. W dziedzinie zarządzania leczeniem gojenia się ran po ekstrakcji zębów w cukrzycy dokonano nowych postępów w różnych metodach leczenia i lekach. Jednak większość interwencji jest nadal w fazie eksperymentów na zwierzętach, a czy można je zastosować w praktyce klinicznej, nadal wymaga dalszych badań. W szczególności nasza praca pokazała, że miejscowe podawanie czynnika wzrostu bogatego w płytki, zaawansowanego osocza bogatego w płytki, osocza bogatego w płytki i leukocytów oraz kwasu hialuronowego, a także natychmiastowego kompletnego protezy szczękowej, jest uważane za obiecujące podejście do klinicznego zarządzania pacjentami z cukrzycą wymagającymi ekstrakcji. Ogólnie rzecz biorąc, niedawne badania prezentują plan nowych postępów w nowatorskich i skutecznych podejściach do tego powszechnego problemu zdrowotnego i gojenia się dziurek po ekstrakcji zębów.
Słowa kluczowe: ekstrakcja zębów, cukrzyca, gojenie, dziurki po ekstrakcji zębów, cukrzyca zależna od insuliny
Wstęp
Cukrzyca (DM) jest uznawana za ogromne zagrożenie dla ogólnej populacji na całym świecie, dotykającą 463 miliony dorosłych osób. Jest to systemowy zaburzenie metaboliczne charakteryzujące się defektywnym wydzielaniem insuliny i zaburzoną insuliną, co prowadzi do powikłań mikrokrążenia i hiperglikemii. Cukrzyca dzieli się na cukrzycę typu 1 (T1DM) i cukrzycę typu 2 (T2DM), z czego T2DM stanowi 90% przypadków na całym świecie i tym samym jest bardziej istotna w badaniach. Pacjenci z DM są związani z wysokim ryzykiem wystąpienia hiperlipidemii, otyłości i zaburzeń gojenia się. Biorąc pod uwagę, że cukrzyca zajmuje trzecie miejsce w najczęściej występujących przewlekłych chorobach w dziedzinie stomatologii, liczba pacjentów z cukrzycą doświadczających objawów jamy ustnej przekracza 90%. Pacjenci z cukrzycą mają skłonność do braku zębów, opóźnionego gojenia się ran, kserostomii, próchnicy, zespołu pieczenia jamy ustnej, liszaja płaskiego, a nawet bakteryjnego zapalenia kości szczęk, co może zwiększyć trudności w leczeniu i zagrażać wynikom leczenia różnych chorób jamy ustnej. Przeprowadzone badania populacyjne dowiodły, że pacjenci z cukrzycą mają wyższe ryzyko ekstrakcji zębów z powodu choroby przyzębia niż pacjenci bez cukrzycy w Korei Południowej. Pochodzenie osteonekrozy szczęk związanej z lekami ma tendencję do ekstrakcji zębów u starszych pacjentów z niekontrolowaną cukrzycą. Raporty przypadków potwierdziły, że bakteriemia i zakażenie grzybicze wywołane ekstrakcją zębów związanych z cukrzycą wydają się być czynnikiem wyzwalającym osteomielit i zakażenie śluzówki, odpowiednio. Dlatego wyjaśnienie mechanizmu i zbadanie podejść do promowania gojenia się dziurek po ekstrakcji zębów ma ogromne znaczenie kliniczne, zwłaszcza dla pacjentów z cukrzycą. W tej recenzji systematycznie przeszukaliśmy i oceniliśmy obecną literaturę, aby podsumować i omówić mechanizmy i metody leczenia opóźnionych dziurek po ekstrakcji u pacjentów z cukrzycą.
Wgląd w mechanizmy opóźnionego gojenia się dziurek po ekstrakcji zębów u pacjentów z cukrzycą
Proces gojenia się histologicznego w dziurkach po ekstrakcji jest czterostopniowym procesem obejmującym fazę skrzepu krwi, fazę zapalną tworzenia tkanki ziarninowej, fazę proliferacji z formowaniem kości splotowej oraz fazę modelowania i przebudowy, jak pokazano poniżej (Rysunek 1). Tkanka osteogeniczna proliferuje, a dojrzewanie kości po formowaniu się kości beleczkowej występuje między 4. a 8. tygodniem po ekstrakcji. Opóźnione gojenie się dziurki po ekstrakcji zęba (TES) często występuje u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną lub nieleczonej cukrzycą. Gojenie się po ekstrakcji zębów jest wolniejsze u pacjentów z cukrzycą niż u grupy bez cukrzycy, szczególnie w 7. dniu pooperacyjnym. Jednak nie wszystkie badania doszły do wniosku, że pacjenci z cukrzycą mają zwiększone opóźnione gojenie się. W badaniu przeprowadzonym przez Goss et al. nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w tempie gojenia się po ekstrakcji zębów zarówno u pacjentów z T1DM, jak i T2DM w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy, co potwierdza tendencję pacjentów z cukrzycą do dobrego powrotu do zdrowia po ekstrakcji zęba, gdy są dobrze kontrolowani. Na przykład wykazano, że czas gojenia się kości jest podobny u osób z cukrzycą i zdrowych jednostek. Niemniej jednak, ze względu na specyfikę cukrzycy i możliwość ryzyka opóźnionego gojenia się rany po ekstrakcji zęba, ma duże znaczenie zrozumienie zaangażowanych mechanizmów i potencjalnych terapii.
W ostatnich latach obszar badań nad ranami został poszerzony poprzez dogłębne zrozumienie cukrzycy i jej różnych aspektów fizjologicznych, zapalnych, immunologicznych, endokrynologicznych, neurologicznych mechanizmów oraz mikroRNA (miRNA) związanych z gojeniem się ekstrahowanych dziurek po ekstrakcji zęba. Długotrwałe gojenie się ran u pacjentów z cukrzycą jest ogólnie przypisywane nieprawidłowemu wyrażaniu wszystkich zaangażowanych komórek, a także dysregulacji wyrażania czynników wzrostu, cytokin niezbędnych do koordynacji normalnego procesu gojenia, jak sugerują te badania. Czynniki odpowiedzialne za proces gojenia się ekstrahowanych dziurek po ekstrakcji zęba przedstawiono na rysunku 2.
Mechanizm fizjologiczny
Gojenie się dziurek po ekstrakcji zębów to złożony proces obejmujący odbudowę uszkodzonych tkanek miękkich i twardych. Obejmuje on proliferację i różnicowanie osteocytów, a także synteze i mineralizację macierzy pozakomórkowej, prowadzącą do tworzenia i przebudowy kości. Te działania są regulowane przez różne cytokiny, w tym czynnik transformujący wzrostu β (TGFΒ), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) i białko morfogenetyczne kości (BMP). Obserwowano zwiększoną szybkość gojenia się dzięki miejscowemu podawaniu czynników wzrostu; jednakże niedobór czynników wzrostu w warunkach hiperglikemii spowodował niski poziom gojenia się w badaniach na zwierzętach lub klinicznych. Zmniejszone poziomy ekspresji tych genów TGFΒ1-3, TGFβRII i TGFβRIII mogą być powiązane z upośledzonym gojeniem się błony śluzowej jamy ustnej u myszy z cukrzycą. Negatywne skutki cukrzycy na gojenie się dziurek po ekstrakcji zębów pod podstawą podniebienną mogą być łagodzone dzięki wzrostowi ślinowego VEGF wywołanego przez T2DM w badaniach klinicznych. Jednak obecność VEGF może być niewystarczająca do wytworzenia nowej kości w warunkach hiperglikemii. Tworzenie kości jest zakłócone ze względu na tworzenie zaawansowanych glikacji końcowych produktów (AGE), pomimo indukcji pozytywności wobec VEGF-C i receptora VEGF-3 w osteoblastach myszy Akita po ekstrakcji. IGF-1 może wspierać osteogenną różnicowanie komórek macierzystych wyrostka dziąsłowego, co prawdopodobnie jest indukowane przez szlaki sygnalizacji kinazy białkowej c-Jun N-terminalnej i p38 mitogen-aktywowanej. Ponadto zmiany stężenia czynników wzrostu tkankowego, takich jak IGF-1, mogą być silnie skorelowane z gojeniem się ran nabłonka u szczurów. Warto zauważyć, że nieenzymatyczna glikozylacja kolagenu u szczurów z hiperglikemią prowadzi do upośledzenia metabolizmu kolagenu, co skutkuje wysoko rozpuszczalnym i łatwo rozkładającym się kolagenem. W tym przypadku właściwości mechaniczne utworzonej kości są osłabione, co prowadzi do opóźnionego gojenia się i zwiększonego niszczenia zębodołów.
Interesująco, profil ekspresji genów T2DM był odróżnialny od osób kontrolnych. Zgodnie z Liang et al., 11 różnicowo ekspresyjnych genów było istotnie wyższych w grupie kontrolnej osób niecukrzycowych niż w grupie T2DM, a wśród tych genów BMP-4, który jest istotnie niedoregulowany w krwi T2DM, jest najważniejszym genem regulującym osteogenną różnicowanie komórek macierzystych szpiku na podstawie adnotacji ontologii genów i analizy lasu losowego. Spośród rodziny BMP, BMP-4 wykazał potencjał tworzenia kości w gniazdach zębów szczurów. BMP-4, związany z białkiem morfogenetycznym kości receptora 1, wzmacnia osteogenną różnicowanie komórek macierzystych poprzez aktywację sygnalizacji Smad. Należy zauważyć, że rekombinowany BMP4/7 ma większy potencjał indukcji różnicowania komórek macierzystych niż BMP4. Przy wysokich stężeniach glukozy (25 mmol/l) poziomy ekspresji BMP-4, kości sialoproteiny i osteopontyny, ekspresja Shh i zasadowa fosfataza (ALP) zostały znacznie zmniejszone w porównaniu z niską glukozą (5.5 mmol/l).
Natura opornych na gojenie się ran cukrzycowych jest również związana z udziałem metaloproteinaz macierzy (MMP). Wyższa aktywność MMP-2 i MMP-9 w ranach myszy z cukrzycą jest podobna do ran trudnych do gojenia spowodowanych owrzodzeniami lub oparzeniami, a następnie badania zidentyfikowały MMP-8 i MMP-9 z ran cukrzycowych i wykazały, że MMP-8 hamuje apoptozę i sprzyja gojeniu się ran, podczas gdy MMP-9 promuje apoptozę i sprawia, że rany nie goją się u myszy. Infekcja ran zwiększa aktywność MMP-9, ułatwia infiltrację makrofagów i zmniejsza angiogenezę w eksperymentach na zwierzętach i klinicznych. Selektywna inhibicja MMP-9 w połączeniu z miejscowym podaniem aktywnego rekombinowanego MMP-8 wspiera gojenie się ran w cukrzycy u myszy. Hiperglikemia (25 mmol/L) może wpływać na regulację aktywności enzymu Na+/K+ ATPazy, zwiększać aktywność kinazy białkowej C, wpływać na konwersję receptorów hormonalnych i tworzenie nowych naczyń krwionośnych in vitro.
Wysoki poziom glukozy we krwi (>13,9 mmol/l) może również przyczyniać się do produkcji zaawansowanych glikacji końcowych oraz receptora zaawansowanych glikacji końcowych (RAGE) w warunkach zaburzeń metabolicznych i stanów zapalnych u szczurów z cukrzycą. W badaniach in vitro zwiększone poziomy AGE zwiększają zawartość zewnętrznego induktora MMP i stymulują wydzielanie MMP, co wiąże się z degradacją kolagenu i spadkiem wytrzymałości kości.
Duża ilość aldóz AGE spowodowała dysfunkcję komórek śródbłonka i macierzy zewnątrzkomórkowej ściany mikronaczyniowej przez kowalencyjne połączenie z aktywnymi grupami aminowymi oraz uszkodzenie naczyń krwionośnych poprzez zwiększone stres oksydacyjny i indukcję monocytów do produkcji czynników wzrostu pochodzących z płytek krwi. W rezultacie naczynia krwionośne stają się patologicznie przepuszczalne i sztywne, co prowadzi do zablokowania przepływu krwi.
Aktywator receptora jądrowego czynnika kappa B (RANK) i jego ligand (RANKL), a także receptor oszukujący osteoprotegerynę (OPG), to trzy główne białka szlaku sygnalizacyjnego RANKL/RANK/OPG kodowane przez TNFRSF11B. Interakcja RANKL-RANK zwiększa produkcję osteoklastów, podczas gdy OPG hamuje ich wiązanie. Ten szlak jest znany z ról w remodelowaniu kości i może wpływać na patogenezę cukrzycy typu 2 u kobiet. Dla źle kontrolowanych pacjentów z T2DM może wystąpić ciągła dysproporcja w stosunku RANKL/OPG w tkankach przyzębia.
Angiogeneza jest opisana jako tworzenie nowych naczyń krwionośnych z istniejących już i wywiera wpływ na gojenie się ran. Funkcjonalne ukrwienie jest odpowiedzialne za właściwe kostnienie nowo deponowanej kości. Upośledzona angiogeneza u pacjentów z hiperglikemią wpływa na tempo gojenia się ran, a także hamuje tworzenie kości. Ponadto czynnik indukowalny hipoksją 1α może stymulować angiogenezę i zwiększyć tworzenie nowej kości jako czynnik transkrypcyjny in vitro. Podczas naprawy kości jego ekspresja jest regulowana w górę ze względu na hipoksję, ale jego funkcja w mediacji angiogenezy i osteogenezy jest tłumiona ze względu na warunki wysokiego stężenia glukozy u myszy z cukrzycą.
Zmiany w poziomach stanu zapalnego i zmniejszenia tworzenia się nowych tkanek łącznych i kości odgrywają istotną rolę w gojeniu się ran jamy ustnej u pacjentów z cukrzycą. Cukrzyca hamuje ekspresję mitogennych czynników wzrostu i zwiększa ekspresję cytokin prozapalnych za pośrednictwem mechanizmów epigenetycznych. Przewlekłe rany cukrzycowe są przewlekłe zapaleniem z powodu dużej ilości reaktywnych form tlenu, zaburzonej polaryzacji makrofagów M1 i prozapalnych chemokin u myszy. TNF-α jest uznawany za stymulujący odpowiedź zapalną poprzez zwiększenie liczby naczyń krwionośnych i gęstości naczyń oraz regulowanie polaryzacji makrofagów M1/M2 w badaniach in vitro i na zwierzętach. Jednakże, podwyższony poziom TNF-α i stymulujące cytokiny zapalne w stanie hiperglikemii (>16,7 mmol/l) z jednej strony pobudzają resorpcję kości, a z drugiej strony hamują tworzenie kości u szczurów. Runx2, ważny dla różnicowania osteoblastów i dojrzewania chrząstki, jest hamowany przez cytokiny prozapalne in vitro. Redukcja Runx2 zmniejszyła różnicowanie MSC i produkcję komórek osteoblastów. Ponadto, granulocyty nie mogły funkcjonować podczas etapu odpowiedzi zapalnej gojenia się rany, migracji, chemotaksji i adhezji neutrofilów u pacjentów z T1DM. Jednakże, upośledzona funkcja neutrofilów nie wiązała się z zwiększonym ryzykiem krótkoterminowych powikłań pooperacyjnych u pacjentów z T2DM. Nie wykazano korelacji między wydłużoną epitelizacją rany a zmniejszoną funkcją neutrofilów trzy tygodnie po operacji.
Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą uważani są za immunosupresyjnych, biorąc pod uwagę negatywny wpływ hiperglikemii na układ odpornościowy. Potwierdzono, że wysokie stężenie glukozy we krwi powoduje uszkodzenia odpowiedzi immunologicznej komórek, cytokin zapalnych i mikrokrążenia podczas procesu gojenia się. Mechanizm upośledzenia układu odpornościowego jest głównie związany z komórkami immunologicznymi, takimi jak makrofagi i granulocyty. Wysokie poziomy glukozy mają negatywny wpływ na funkcję makrofagów, głównie w postaci zaburzonych poziomów wydzielania cytokin takich jak TNF-α, IL-6 i IL-10, oraz zmniejszonej aktywności metabolicznej u myszy z T1DM. W połączeniu ze zwiększonymi makrofagami prozapalnymi znaleziono u myszy z T1DM w badaniach in vitro, co prowadzi do większego ryzyka infekcji. Defekty w fagocytozie mogą zakłócać odpowiedź zapalną i pobieranie mikroorganizmów, powodując gromadzenie się resztek w ranej i uniemożliwiając tworzenie się tkanek ziarninowych zarówno in vivo, jak i in vitro. Należy zauważyć, że nieprawidłowe odpowiedzi zapalne koordynowane przez makrofagi M1 lub M2 są również zwykle związane z opóźnionym gojeniem się ran. W modelu współkultury in vitro stwierdzono, że makrofagi prozapalne M1 działały głównie poprzez hamowanie zdolności MSC oraz zdolności angiogennej komórek śródbłonka, podczas gdy odwrotna rola została stwierdzona dla makrofagów przeciwzapalnych M2. Wysokie stężenie glukozy może powodować polaryzację makrofagów M1 poprzez nadprodukcję ROS pod wpływem stymulacji zapalnej u szczurów z T1DM. Polarizacja zwiększonych makrofagów M1 i zmniejszonych makrofagów M2 może odpowiadać za opóźnione gojenie się ran TES u osób z T2DM poprzez nieprawidłowe wyrażanie się czynnika martwicy nowotworu-α (TNF-α) i receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów-γ.
W przypadku pacjentów z cukrzycą ich hiperglikemiczny stan wpływa na szeroki zakres funkcji komórkowych, na przykład na regulację różnicowania tworzenia kości. Proliferacja i różnicowanie osteoblastów może być hamowane przez hiperglikemię (25 mmol/l) poprzez piroptozę zależną od kaspazy-1 zarówno in vivo, jak i in vitro. Może to powodować zaburzenia tworzenia kości przez osteoblasty i prowadzić do zmian patologicznych, takich jak zmniejszenie tworzenia kości i obniżenie wysokości kości wyrostka zębodołowego po ekstrakcji zęba. Sugestia o zwiększonej ekspresji transporterów glukozy 1 może być częścią przyczyny niewystarczającej mineralizacji osteoblastów podczas hiperglikemii in vitro. Nadmierna glikozylacja białka związanego z acetyloglukozaminą (O-GlcNAcylation), wywołana przez transferazę O-GlcNAc z wysoką glukozą, glukozaminą lub N-acetyloglukozaminą, prowadzi do zmniejszenia ekspresji genu RUNX2 i tym samym hamuje różnicowanie osteogenne in vitro. Ponadto osłabienie różnicowania osteogenne MSC może być istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za gojenie się TES u modeli świń z T2DM. Czynnik wzrostu i różnicowania 11 został związany z hamującym różnicowaniem osteogenne MSC w TES u pacjentów z T2DM.
Nerwy czuciowe przyczyniają się do odpowiedzi zapalnej i immunologicznej, a w szczególności wspomagają ogólnie proces gojenia się ran. Neuropeptydy są neuromodulatorami zaangażowanymi w różnorodne procesy, w tym gojenie się ran cukrzycowych uwalniane przez nerwy czuciowe. Niedobór neurogennych mediatorów, takich jak substancja P (SP), wydzielanych przez neurony czuciowe, może uczestniczyć w epitelizacji ran u myszy z mutacją cukrzycową o opóźnionym gojeniu się. Ponadto SP stymuluje tworzenie kości w osteoblastach przez receptory neurokininy-1 na zaawansowanych etapach tworzenia kości u szczurów. Cukrzyca może prowadzić do neuropatii autonomicznej i neuropatii małych włókien nerwowych czuciowych oraz dysregulacji procesu zapalnego, co potwierdzają zmniejszone wyrażenie neuropeptydu i nierównowaga w odpowiedzi na cytokiny prozapalne i przeciwzapalne.
Funkcja mikroRNA w gojeniu ran cukrzycowych
MikroRNA, regulujące ekspresję mRNA, to krótkie jednoniciowe cząsteczki RNA niestanowiące kodu. MikroRNA wpływają na kilka procesów fizjologicznych i patologicznych, najbardziej znaczących dla metabolizmu, proliferacji, różnicowania i apoptozy. Dlatego są badane jako istotne markery na różnych etapach procesu gojenia się ran.
W procesie gojenia się ran w środowisku hiperglikemicznym uczestniczy wiele mikroRNA. Na przykład zapalenie w niewyleczonych ranach pacjentów z T2DM wpływa na stężenia plazmatyczne miRNA, gdzie miR-191 wpływa na angiogenezę poprzez swój cel – zonulę okluzyjną-1, aby spowolnić proces naprawczy tkanek. MiR-497, z działaniem hamującym na cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, IL-1β, IL-6, uważane jest za obiecujący czynnik leczniczy w procesie gojenia ran cukrzycowych u myszy. MiR-129-2-3p na miejscach ran u myszy z cukrzycą typu 2 może przyspieszyć gojenie ran, regulując funkcję neutrofili.
Inne mikroRNA uczestniczące w etapach angiogenezy i remodelingu to miR-15b, miR-20b, miR-21, itp. Zarówno miR-15b, jak i 200b mogą powodować zaburzoną angiogenezę poprzez tłumienie ekspresji VEGF u myszy z cukrzycą. W modelach myszy z cukrzycą stwierdzono, że zahamowanie miR-20b-5p istotnie potęgowało naprawę ran i ułatwiało angiogenezę ran poprzez regulację szlaku sygnalizacyjnego Wnt9b/β-katenina. Wykazano, że ekspresja miR-21 jest zaangażowana we wczesne gojenie się jam ekstrakcyjnych zębów u myszy. Badania Strauss et al. wykazały, że myszy pozbawione miR-21 miały około 15% zmniejszonego tworzenia kości w częściach mezjalnych i koronalnych jamy ekstrakcyjnej w porównaniu z kontrolą dzikiego typu. MiR-27b okazał się sprzyjać gojeniu ran poprzez odbudowę uszkodzonych komórek angiogennych u myszy z T2DM. Dla świń i myszy przeciwnowotworowy MiR-92a, jego inhibitor, wykazuje zdolność przyspieszania gojenia się ran. W badaniach in vitro zwiększone ekspresja egzosomalnego miR-140-3p promowała różnicowanie MSC w osteoblasty.
Niemniej jednak badanie mikroRNA i gojenia ran TES u pacjentów z cukrzycą jest początkiem strategii regeneracji dentystycznej opartej na mikroRNA.
Potencjalne interwencje w leczeniu gojenia się zębodołów u pacjentów z cukrzycą
Idealne interwencje stosowane w chirurgii stomatologicznej powinny ułatwiać gojenie się zębodołów i zmniejszać infekcje, ból i powikłania pooperacyjne. Wiele badań badało sposoby przyspieszenia gojenia się zębodołów w warunkach wysokiego stężenia glukozy, opierając się na regulatorach molekularnych ich aktywności, bezpośrednio lub pośrednio. Warto zauważyć, że znaczna liczba wyników trafiła do badań klinicznych. Bezpośrednie cele obejmują czynniki wzrostu, BMP, parathormon (PTH) i komórki macierzyste. Różne leki mogą działać pośrednio na cele molekularne poprzez regulację ekspresji czynników wzrostu, MMP, syntezy/degradacji kolagenu, cytokin pro- i przeciwzapalnych oraz czynników proangiogennych. Poniżej opisano leki, produkty naturalne lub formacje celów molekularnych, które są zaangażowane bezpośrednio lub pośrednio w proponowane leczenie.
Cele molekularne
Lokalne podawanie czynników wzrostu, jak na przykład przez podanie czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (99), IGF (79), czynnika wzrostu fibroblastów (105), zostało zweryfikowane pod kątem korzystnego wpływu na gojenie się ran u pacjentów z cukrzycą źle kontrolowaną. Przeglądy systematyczne i metaanalizy wykazały skuteczność pochodnych płytek krwi w poprawie gojenia ran i gęstości kości, stymulując regenerację tkanek miękkich i kostnych (106, 107). Bogate w płytki osocze zależy od płytek, aby wywierać duży wpływ na gojenie się. W badaniu split-mouth z udziałem 34 pacjentów z T1DM, zastosowanie czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi po ekstrakcji doprowadziło do znacznego zmniejszenia objętości zębodołu resztkowego i poprawy wskaźników gojenia poprzez przyspieszenie zamknięcia zębodołu (epitelizacja) i dojrzewanie tkanki u pacjentów z cukrzycą (99). Inne badanie zwierzęce oceniło wpływ miejscowego stosowania autologicznego osocza bogatego w płytki na ranę po ekstrakcji i wykazało, że zapobiega ono osteonekrozie szczęk związanej z lekami (108). Aktywowane lizaty płytek indukują ekspresję OPG i stymulują gojenie się tkanek miękkich oraz różnicowanie osteoblastów u szczurów (109). Wykazano, że IGF-I zwiększa objętość nowo powstałej kości po ekstrakcji zęba u szczurów z cukrzycą poprzez regulację ekspresji transportera glukozy 1 oraz zwiększa mineralizację osteoblastów podczas gojenia się rany po ekstrakcji (79, 110). Dla pacjentów z insulinoopornością rozważa się leczenie IGF-I, ale skuteczność i bezpieczeństwo stosowania IGF-I przez długi czas w leczeniu cukrzycy i związanych z nią powikłań wymagają dalszych badań (111). Dlatego lokalnie podawane czynniki wzrostu w celu stymulacji gojenia się mogą być potencjalną terapią w leczeniu osteopatii cukrzycowej.
Lokalne środki hemostatyczne są korzystne w zmniejszaniu podstawowego krwawienia pooperacyjnego i przyspieszaniu gojenia (112). Bogate w leukocyty i płytki fibryna (L-PRF) zwiększyły gęstość kości i zmniejszyły stan zapalny, używane jako przeszczep do wypełnienia zębodołu i stabilizacji skrzepu krwi u pacjentów (100). L-PRF samodzielnie lub w połączeniu z kwasem hialuronowym (HA) było skuteczne w poprawie gojenia błony śluzowej i zapobieganiu zapaleniu kości oraz zakażeniu po ekstrakcji trzecich zębów żuchwy (101). Jednakże wykazano także, że L-PRF zwiększa stężenie czynników wzrostu w zębodole, ale nie ma pozytywnego wpływu na gojenie kości (113). Ponadto wykazano potencjał zaawansowanej fibryny bogatej w płytki (A-PRF) jako biomateriału terapeutycznego do regeneracji kości po chirurgicznych ekstrakcjach trzecich zębów w badaniach klinicznych, ale konieczne są dalsze badania z większymi grupami pacjentów i bardziej systematycznymi oraz wiarygodnymi narzędziami oceny (102).
Leczenie zębodołów cukrzycowych za pomocą BMP może być korzystne dla gojenia się zębodołów. Kontrolowane miejscowe uwalnianie rekombinowanego BMP-2 dramatycznie zwiększyło produkcję kości u myszy z cukrzycą do poziomu zbliżonego do normalności i potęgowało odnowienie kości u normalnych myszy (114). BMP-6 może ułatwić różnicowanie osteoblastów z komórek macierzystych i dojrzewanie chrząstki przez sygnałowanie przez receptory typu I i typu II dla BMP (115). Dodatkowo, zastosowanie BMP-6 u szczurów diabetycznych spowodowało reakcję okołokostną na poziomie podkomórkowym już w 3. dniu, a do 7. dnia stwierdzono dużą ilość chrząstki, która powstała po zastosowaniu BMP-6 (116). Wykazano, że zredukowany poziom BMP-6 w niektórych tkankach, takich jak komórki progenitorów miofibroblastów u pacjentów z cukrzycą, hamuje tworzenie chrząstki, co opóźnia gojenie się (117). Dlatego miejscowe stosowanie BMP-6 obiecuje odwrócenie hamowania gojenia przez cukrzycę. Ponadto poziom wyrażania BMP-4, białka kości i osteopontyny, aktywności ALP oraz zwiększona liczba zmineralizowanych guzków macierzy w komórkach macierzystych były skorelowane z aktywowanym szlakiem sygnalizacyjnym Shh; badania in vivo wykazały, że Lenti – Shh wywołało dodatkową osteogenezę (40). Wstrzyknięcie inhibitora czynnika wzrostu 11 wiązanego z wzrostem indukowało gojenie kości w miejscu poekstrakcyjnym oraz osteogenną różnicowanie komórek macierzystych świń (82). Ponadto aktywacja makrofagów przez klastrowanie receptora mannozowego oraz zwiększenie polaryzacji makrofagów M2 przyczyniło się do przyspieszenia gojenia się ran, zwiększenia ekspresji kolagenu i zmniejszenia infekcji w warunkach hiperglikemicznych u myszy (118). Uwalniany Interleukin-4 w sposób utrzymujący znacznie zwiększył ekspresję genów osteogennych i angiogennych z poprawionym gojeniem się zębodołów u myszy z T2DM poprzez indukowanie przemiany makrofagów w kierunku polaryzacji M2 (21).
PTH jest ważnym hormonem regulującym metabolizm kostny. Wykazano, że PTH zmniejsza utratę kości zębodoła podawany w sposób okresowy i systemowy przez zmniejszenie stosunku RANKL/OPG u szczurów z cukrzycą (119). Jednakże niektóre badania wykazały, że PTH nie poprawia gojenia się ran po ekstrakcji ani nie stymuluje osteointegracji u szczurów w warunkach hiperglikemii, niezależnie od podawania PTH (intermittent versus ciągłe) (120). Można to wytłumaczyć ogólnym hamującym wpływem wysokich poziomów AGE i tworzenia połączeń kolagenowych na tworzenie kości w metabolizmie cukrzycowym (121). Rola anaboliczna PTH w naprawie po ekstrakcji DM wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach.
Leki syntetyczne
Przyspieszenie gojenia się TES za pomocą insuliny lub metforminy zostało już opisane w poprzednich badaniach (34, 122). Insulina, lek pierwszego rzutu w terapii klinicznej DM, może bezpośrednio przyspieszyć gojenie się TES poprzez zwiększenie ekspresji TGFβ-3 i obniżenie ekspresji IGF-1R u królików z cukrzycą (27). Ponadto należy zwrócić uwagę na skutki wysokiego poziomu glukozy we krwi i metforminy na gojenie się okołoimplantacyjne. Metformina jest najczęściej stosowanym doustnym lekiem hipoglikemicznym; jej korzyści wynikają z preferencyjnego oddziaływania na komórki śródbłonka, a także z jej właściwości antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych (123). Metformina nie tylko znacząco zmniejszała zarówno wewnątrzkomórkowe ROS, jak i apoptozę, ale także zwiększała różnicowanie osteoblastów przy zróżnicowanych poziomach glukozy (0,99, 1,98, 3,96 i 7,92 g/L), co może być związane z promowaniem ekspresji Runx2 i IGF-1 in vitro (122). Warto zauważyć, że potencjał różnicowania osteogennego komórek macierzystych może być zwiększony przez metforminę u pacjentów z T2DM poprzez szlak sygnalizacyjny BMP-4/Smad/Runx2 (36). Szczury Goto-Kakizaki z T2DM wykazały poprawę poziomu glukozy we krwi i procentu objętości kości, liczby beleczek oraz gęstości kości po zastosowaniu metforminy (124).
Leczenie na bazie naturalnych produktów
Składniki naturalne, pozyskiwane z naturalnych źródeł, często stanowią temat dalszych badań i zostały wykorzystane jako terapia alternatywna, takie jak spirulina, chitozan, flawonoidy i wiele innych. Chitozan to polisacharyd z deacetylacji chitiny, który może przyspieszyć tworzenie nowej kości i zwiększyć neowaskularyzację in vivo (125). Oprócz chitozanu, spirulina, mikroalgi zawierająca kaempferol, ma również działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne (126). Ze względu na to, że dodatek 12% spiruliny i 20% chitozanu do zębowego gniazda myszy wywołał zasadowe pH, które było odpowiednie dla aktywności ALP, proces przebudowy kości może zostać ukończony poprzez promowanie wzrostu komórek osteoblastycznych i zmniejszenie liczby osteoklastów (127). Kwas ellagowy to naturalny składnik, który skutecznie zapobiega utracie kości wywołanej usunięciem zęba u szczurów z cukrzycą; szczury te leczone kwasem ellagowym wykazują silniejszą odpowiedź immunohistochemiczną na czynnik wzrostu fibroblastycznego-2 i ALP niż nieleczona grupa szczurów z cukrzycą (105).
Flawonoidy znane są jako naturalne składniki, które mogą hamować stan zapalny, jednocześnie przyspieszając gojenie się ran. Morina, jako plejotropowy flawonoid dietetyczny, może zapobiec histomorfologicznym zmianom kostnym u szczurów z cukrzycą poprzez potencjalny mechanizm szlaku insulina/IGF-1 (128). Ekstrakt z owoców okry zawierający flawonoidy posiada silne właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne. Ekstrakt z owoców okry (250 mg/kg) zwiększył poziom TGFΒ1 w ranach poekstrakcyjnych u szczurów z cukrzycą wistar (129). Leczenie szczurów z cukrzycą zwiększoną ilością frakcjonowanego kościola bovina z 10% kolagenem z hipoksyndukowalnym czynnikiem 1α prowadziło do zwiększenia nowej formacji kości w badaniach histomorfometrycznych (133). Te materiały dają wskazówki dotyczące potencjalnych terapii wspomagających w zarządzaniu ranami poekstrakcyjnymi u pacjentów z cukrzycą.
Inne podejścia
Kwas hialuronowy może być niezawodnym sposobem na zamknięcie rany. Jedno badanie badało rolę kwasu hialuronowego, składnika macierzy pozakomórkowej, w promowaniu gojenia się TES u pacjentów z cukrzycą. W randomizowanym kontrolowanym badaniu podwójnie ślepej próby z udziałem 30 pacjentów z źle kontrolowaną T2DM, którzy wymagali ekstrakcji zęba, 0,8% kwas hialuronowy umieszczony w gnieździe poekstrakcyjnym poprawił gojenie się rany, w szczególności w pierwszych dniach po aplikacji (103). Ponadto kwas hialuronowy, produkt neutralizacji grup karboksylowych kwasu hialuronowego, został udowodniony jako substancja wspomagająca proces gojenia w gniazdach poekstrakcyjnych u szczurów (134). Leczenie szczurów z cukrzycą kwasem hialuronowym lub nanorurkami węglowymi funkcjonalizowanymi kwasem hialuronowym spowodowało większy odsetek nowo utworzonych beleczek kostnych w ranie poekstrakcyjnej (135).
Terapia laserowa niskiego poziomu oferuje dobrą opcję leczenia gojenia się TES u pacjentów z T2DM (136). Gniazda szczurów naświetlone laserem o długości fali 808 nm lub 660 nm miały mniejsze nacieki komórek zapalnych i większą angiogenezę niż nienaświetlone gniazda (137). Terapia laserowa o długości fali 808 nm była w stanie znacznie poprawić regenerację osteoidu, podczas gdy nie zaobserwowano istotnej różnicy w ilości formowania kości przy długości fali 660 nm (137). Park et al. potwierdzili, że naświetlanie szczurów diabetycznych i normalnych laserem o długości fali 980 nm przez 1 minutę dziennie przyczyniło się do wczesnego gojenia się TES i dalszej mineralizacji z wysokim poziomem ekspresji mRNA Runx2 i kolagenu typu I (138). Natomiast natychmiastowe pełne protezy szczękowe były uważane za wykonalne leczenie gojenia się TES u pacjentów z T2DM, ze zmniejszeniem otwarcia gniazda poekstrakcyjnego, ponieważ oferują one możliwość treningu żucia i tym samym utrzymanie odpowiedniej żywienia w okresie poekstrakcyjnym (104).
Jak dotąd klinicznie bezpieczna i skuteczna terapia wspomagająca gojenie się TES u pacjentów z DM nadal brakuje. Wiele badań klinicznych i eksperymentów na zwierzętach badało interwencje w celu ułatwienia gojenia się gniazd poekstrakcyjnych i poprawy objawów klinicznych (24, 105). Jednak skuteczność tych metod nie jest zadowalająca z powodu złożonej natury cukrzycy, delikatności środowiska jamy ustnej i oceny krótkoterminowej. Konieczne są dobrze zaprojektowane, wieloośrodkowe badania kliniczne o dużym rozmiarze próby do dalszych badań interwencyjnych w celu gojenia się ran u diabetyków.
Podsumowanie
Ta recenzja badała mechanizm i leczenie procesu gojenia się oczek wyciągniętych zębów u pacjentów z cukrzycą. Metody obejmujące czynniki wzrostu, BMP, PTH, komórki macierzyste, leki syntetyczne, produkty naturalne, HA, terapię laserową o niskim poziomie energii zostały ocenione z ograniczonymi osiągnięciami. Przeprowadzono różne badania kliniczne mające na celu poprawę procesu gojenia się oczek po wyciągnięciu zębów w warunkach hiperglikemii, w tym czynniki wzrostu bogate w płytki krwi, L-PRF, A-PRF, HA, natychmiastowe protezy zębowe dla szczęki. Niemniej jednak większość tych interwencji nadal znajduje się głównie na etapie eksperymentów na zwierzętach, a konieczne są dalsze badania, zanim zostaną one zastosowane w praktyce klinicznej. Pomimo obecnych ograniczeń, te ustalenia dają nadzieję na rozwój nowych podejść w celu radzenia sobie z tym powszechnym problemem zdrowotnym i poprawy gojenia się oczek po wyciągnięciu zębów u pacjentów z cukrzycą.
Źródła:
1. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al.. Global and Regional Diabetes Prevalence Estimates for 2019 and Projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(Th) Edition. Diabetes Res Clin Pract (2019) 157:107843. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107843 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Meldgaard T, Olesen SS, Farmer AD, Krogh K, Wendel AA, Brock B, et al.. Diabetic Enteropathy: From Molecule to Mechanism-Based Treatment. J Diabetes Res (2018) 2018:3827301. doi: 10.1155/2018/3827301 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Dogruel H, Balci MK. Development of Therapeutic Options on Type 2 Diabetes in Years: Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist’s Role Intreatment; from the Past to Future. World J Diabetes (2019) 10(8):446–53. doi: 10.4239/wjd.v10.i8.446 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Segura-Egea J, Martín-González J, Cabanillas-Balsera D, Fouad A, Velasco-Ortega E, López-López J. Association between Diabetes and the Prevalence of Radiolucent Periapical Lesions in Root-Filled Teeth: Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Oral investigations (2016) 20(6):1133–41. doi: 10.1007/s00784-016-1805-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Nazir MA, AlGhamdi L, AlKadi M, AlBeajan N, AlRashoudi L, AlHussan M. The Burden of Diabetes, Its Oral Complications and Their Prevention and Management. Open Access Maced J Med Sci (2018) 6(8):1545–53. doi: 10.3889/oamjms.2018.294 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Yoo JJ, Kim DW, Kim MY, Kim YT, Yoon JH. The Effect of Diabetes on Tooth Loss Caused by Periodontal Disease: A Nationwide Population-Based Cohort Study in South Korea. J Periodontol (2019) 90(6):576–83. doi: 10.1002/jper.18-0480 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. López-Pintor RM, Casañas E, González-Serrano J, Serrano J, Ramírez L, de Arriba L, et al.. Xerostomia, Hyposalivation, and Salivary Flow in Diabetes Patients. J Diabetes Res (2016) 2016:4372852. doi: 10.1155/2016/4372852 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Lund Haheim L, Ronningen KS, Enersen M, Olsen I. The Predictive Role of Tooth Extractions, Oral Infections, and Hs-C-Reactive Protein for Mortality in Individuals with and without Diabetes: A Prospective Cohort Study of a 12 1/2-Year Follow-Up. J Diabetes Res (2017) 2017:9590740. doi: 10.1155/2017/9590740 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Jimenez M, Hu FB, Marino M, Li Y, Joshipura KJ. Type 2 Diabetes Mellitus and 20 Year Incidence of Periodontitis and Tooth Loss. Diabetes Res Clin Pract (2012) 98(3):494–500. doi: 10.1016/j.diabres.2012.09.039 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Yap SD, Hamblin PS, Bach L, Ekinci E, Wong R. Sodium Glucose Co-Transporter-2 Inhibitor-Induced Diabetic Ketoacidosis Following Tooth Extraction: Improving Awareness among Dental Practitioners. Aust Dent J (2021) 66(4):444–7. doi: 10.1111/adj.12872 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Wang Y, Xing L, Yu H, Zhao L. Prevalence of Dental Caries in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Oral Health (2019) 19(1):213. doi: 10.1186/s12903-019-0903-5 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Genco RJ, Borgnakke WS. Diabetes as a Potential Risk for Periodontitis: Association Studies. Periodontol 2000 (2020) 83(1):40–5. doi: 10.1111/prd.12270 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Otero Rey EM, Yáñez-Busto A, Rosa Henriques IF, López-López J, Blanco-Carrión A. Lichen Planus and Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-Analysis. Oral Dis (2019) 25(5):1253–64. doi: 10.1111/odi.12977 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Wang Q, Liu J, Qi S, Liao X, Liu D, Pan J. Clinical Analysis of Medication Related Osteonecrosis of the Jaws: A Growing Severe Complication in China. J Dental Sci (2018) 13(3):190–7. doi: 10.1016/j.jds.2017.12.003 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Ribeiro LM, Carvalho S, Guimarães D, Vilela M, Guerra AS. Streptococcus Anginosus and Phalangeal Osteomyelitis: An Unusual Presentation. J Orthop Case Rep (2020) 10(9):19–22. doi: 10.13107/jocr.2020.v10.i09.1888 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Gholinejad Ghadi N, Seifi Z, Shokohi T, Aghili SR, Nikkhah M, Vahedi Larijani L, et al.. Fulminant Mucormycosis of Maxillary Sinuses after Dental Extraction Inpatients with Uncontrolled Diabetic: Two Case Reports. J Mycol Med (2018) 28(2):399–402. doi: 10.1016/j.mycmed.2018.01.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Zhou S, Li G, Zhou T, Zhang S, Xue H, Geng J, et al.. The Role of Ift140 in Early Bone Healing of Tooth Extraction Sockets. Oral Dis (2021). doi: 10.1111/odi.13833 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. de Sousa Gomes P, Daugela P, Poskevicius L, Mariano L, Fernandes MH. Molecular and Cellular Aspects of Socket Healing in the Absence and Presence of Graft Materials and Autologous Platelet Concentrates: A Focused Review. J Oral Maxillofac Res (2019) 10(3):e2. doi: 10.5037/jomr.2019.10302 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Takahashi S, Kikuchi R, Ambe K, Nakagawa T, Takada S, Ohno T, et al.. Lymphangiogenesis and Nos Localization in Healing Process after Tooth Extraction in Akita Mouse. Bull Tokyo Dent Coll (2016) 57(3):121–31. doi: 10.2209/tdcpublication.2016-0600 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Devlin H, Sloan P. Early Bone Healing Events in the Human Extraction Socket. Int J Oral Maxillofac Surg (2002) 31(6):641–5. doi: 10.1054/ijom.2002.0292 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Shen X, Shen X, Li B, Zhu W, Fu Y, Xu R, et al.. Abnormal Macrophage Polarization Impedes the Healing of Diabetes-Associated Tooth Sockets. Bone (2021) 143:115618. doi: 10.1016/j.bone.2020.115618 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Gadicherla S, Smriti K, Roy S, Pentapati KC, Rajan J, Walia A. Comparison of Extraction Socket Healing in Non-Diabetic, Prediabetic, and Type 2 Diabetic Patients. Clin Cosmet Investig Dent (2020) 12:291–6. doi: 10.2147/ccide.S264196 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Aronovich S, Skope LW, Kelly JP, Kyriakides TC. The Relationship of Glycemic Control to the Outcomes of Dental Extractions. J Oral Maxillofac Surg (2010) 68(12):2955–61. doi: 10.1016/j.joms.2010.05.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Huang S, Dang H, Huynh W, Sambrook PJ, Goss AN. The Healing of Dental Extraction Sockets in Patients with Type 2 Diabetes on Oral Hypoglycaemics: A Prospective Cohort. Aust Dent J (2013) 58(1):89–93. doi: 10.1111/adj.12029 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Power DJ, Sambrook PJ, Goss AN. The Healing of Dental Extraction Sockets in Insulin-Dependent Diabetic Patients: A Prospective Controlled Observational Study. Aust Dent J (2019) 64(1):111–6. doi: 10.1111/adj.12669 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. De Angelis P, Manicone PF, Gasparini G, De Filippis I, Liguori MG, De Angelis S, et al.. The Effect of Controlled Diabetes and Hyperglycemia on Implant Placement with Simultaneous Horizontal Guided Bone Regeneration: A Clinical Retrospective Analysis. BioMed Res Int (2021) 2021:9931505. doi: 10.1155/2021/9931505 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Younis WH, Al-Rawi NH, Mohamed MA, Yaseen NY. Molecular Events on Tooth Socket Healing in Diabetic Rabbits. Br J Oral Maxillofac Surg (2013) 51(8):932–6. doi: 10.1016/j.bjoms.2013.08.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Gökşen S, Balabanlı B, Coşkun-Cevher Ş.. Application of Platelet Derived Growth Factor-Bb and Diabetic Wound Healing: The Relationship with Oxidative Events. Free Radic Res (2017) 51(5):498–505. doi: 10.1080/10715762.2017.1327715 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Pranskunas M, Galindo-Moreno P, Padial-Molina M. Extraction Socket Preservation Using Growth Factors and Stem Cells: A Systematic Review. J Oral Maxillofac Res (2019) 10(3):e7. doi: 10.5037/jomr.2019.10307 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Yamano S, Kuo WP, Sukotjo C. Downregulated Gene Expression of TgfΒs in Diabetic Oral Wound Healing. J Craniomaxillofac Surg (2013) 41(2):e42–8. doi: 10.1016/j.jcms.2012.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Radović K, Brković B, Roganović J, Ilić J, Milić Lemić A, Jovanović B. Salivary Vegf and Post-Extraction Wound Healing in Type 2 Diabetic Immediate Denture Wearers. Acta Odontol Scand (2022) 80(1):9–14. doi: 10.1080/00016357.2021.1930149 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Ma S, Liu G, Jin L, Pang X, Wang Y, Wang Z, et al.. Igf-1/Igf-1r/Hsa-Let-7c Axis Regulates the Committed Differentiation of Stem Cells from Apical Papilla. Sci Rep (2016) 6:36922. doi: 10.1038/srep36922 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Gong F, Zhao F, Cheng SL, Ding D, Zhang BW, Li XL, et al.. Effect of Insulin-Like Growth Factor-1 on Promoting Healing of Skin Ulcers in Diabetic Rats. J Biol Regul Homeost Agents (2019) 33(3):687–94. [PubMed] [Google Scholar]
34. Devlin H, Garland H, Sloan P. Healing of Tooth Extraction Sockets in Experimental Diabetes Mellitus. J Oral Maxillofac Surg (1996) 54(9):1087–91. [PubMed] [Google Scholar]
35. Grayson BL, Wang L, Aune TM. Peripheral Blood Gene Expression Profiles in Metabolic Syndrome, Coronary Artery Disease and Type 2 Diabetes. Genes Immun (2011) 12(5):341–51. doi: 10.1038/gene.2011.13 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Liang C, Sun R, Xu Y, Geng W, Li J. Effect of the Abnormal Expression of Bmp-4 in the Blood of Diabetic Patients on the Osteogenic Differentiation Potential of Alveolar Bmscs and the Rescue Effect of Metformin: A Bioinformatics-Based Study. BioMed Res Int (2020) 2020:7626215. doi: 10.1155/2020/7626215 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Ferreira CL, Abreu FA, Silva GA, Silveira FF, Barreto LB, Paulino Tde P, et al.. TgfΒ 1 and Bmp-4 Carried by Liposomes Enhance the Healing Process in Alveolar Bone. Arch Oral Biol (2013) 58(6):646–56. doi: 10.1016/j.archoralbio.2012.11.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Park ES, Woods DC, Tilly JL. Bone Morphogenetic Protein 4 Promotes Mammalian Oogonial Stem Cell Differentiation Via Smad1/5/8 Signaling. Fertil Steril (2013) 100(5):1468–75. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.07.1978 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Yuan S, Pan Q, Liu W, Wu B, Han X, Bi Z. Recombinant Bmp 4/7 Fusion Protein Induces Differentiation of Bone Marrow Stem Cells. J Cell Biochem (2011) 112(10):3054–60. doi: 10.1002/jcb.23230 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Jiang ZL, Jin H, Liu ZS, Liu MY, Cao XF, Jiang YY, et al.. Lentiviral Mediated Shh Reverses the Adverse Effects of High Glucose on Osteoblast Function and Promotes Bone Formation Via Sonic Hedgehog Signaling. Mol Med Rep (2019) 20(4):3265–75. doi: 10.3892/mmr.2019.10540 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Neely AN, Clendening CE, Gardner J, Greenhalgh DG. Gelatinase Activities in Wounds of Healing-Impaired Mice Versus Wounds of Non-Healing-Impaired Mice. J Burn Care Rehabil (2000) 21(5):395–402. doi: 10.1097/00004630-200021050-00001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Gooyit M, Peng Z, Wolter WR, Pi H, Ding D, Hesek D, et al.. A Chemical Biological Strategy to Facilitate Diabetic Wound Healing. ACS Chem Biol (2014) 9(1):105–10. doi: 10.1021/cb4005468 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Chang M, Nguyen TT. Strategy for Treatment of Infected Diabetic Foot Ulcers. Acc Chem Res (2021) 54(5):1080–93. doi: 10.1021/acs.accounts.0c00864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Gao M, Nguyen TT, Suckow MA, Wolter WR, Gooyit M, Mobashery S, et al.. Acceleration of Diabetic Wound Healing Using a Novel Protease-Anti-Protease Combination Therapy. Proc Natl Acad Sci U.S.A. (2015) 112(49):15226–31. doi: 10.1073/pnas.1517847112 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Müller HK, Kellerer M, Ermel B, Mühlhöfer A, Obermaier-Kusser B, Vogt B, et al.. Prevention by Protein Kinase C Inhibitors of Glucose-Induced Insulin-Receptor Tyrosine Kinase Resistance in Rat Fat Cells. Diabetes (1991) 40(11):1440–8. doi: 10.2337/diab.40.11.1440 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Avagimyan A. The Pathophysiological Basis of Diabetic Cardiomyopathy Development. Curr Probl Cardiol (2022), 101156. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2022.101156 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Groen MB, Knudsen TA, Finsen SH, Pedersen BK, Hellsten Y, Mortensen SP. Reduced Skeletal-Muscle Perfusion and Impaired Atp Release During Hypoxia and Exercise in Individuals with Type 2 Diabetes. Diabetologia (2019) 62(3):485–93. doi: 10.1007/s00125-018-4790-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Chang PC, Chung MC, Wang YP, Chien LY, Lim JC, Liang K, et al.. Patterns of Diabetic Periodontal Wound Repair: A Study Using Micro-Computed Tomography and Immunohistochemistry. J Periodontol (2012) 83(5):644–52. doi: 10.1902/jop.2011.110325 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Li W, Ling W, Teng X, Quan C, Cai S, Hu S. Effect of Advanced Glycation End Products, Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer and Matrix Metalloproteinases on Type-I Collagen Metabolism. BioMed Rep (2016) 4(6):691–3. doi: 10.3892/br.2016.641 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GM, Zhang J, Brett J, Zou YS, et al.. Enhanced Cellular Oxidant Stress by the Interaction of Advanced Glycation End Products with Their Receptors/Binding Proteins. J Biol Chem (1994) 269(13):9889–97. [PubMed] [Google Scholar]
51. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced Glycosylation End Products in Tissue and the Biochemical Basis of Diabetic Complications. N Engl J Med (1988) 318(20):1315–21. doi: 10.1056/NEJM198805193182007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Yasuda H. Discovery of the Rankl/Rank/Opg System. J Bone Miner Metab (2021) 39(1):2–11. doi: 10.1007/s00774-020-01175-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Duan P, Tu P, Si L, Hu W, Liu M, Liu J, et al.. Gene Polymorphisms in the Rankl/Rank/Opg Pathway Are Associated with Type 2 Diabetes Mellitus in Southern Han Chinese Women. Genet Test Mol Biomarkers (2016) 20(6):285–90. doi: 10.1089/gtmb.2015.0306 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Santos VR, Lima JA, Gonçalves TE, Bastos MF, Figueiredo LC, Shibli JA, et al.. Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand/Osteoprotegerin Ratio in Sites of Chronic Periodontitis of Subjects with Poorly and Well-Controlled Type 2 Diabetes. J Periodontol (2010) 81(10):1455–65. doi: 10.1902/jop.2010.100125 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Gómez-Escudero J, Clemente C, García-Weber D, Acín-Pérez R, Millán J, Enríquez JA, et al.. Pkm2 Regulates Endothelial Cell Junction Dynamics and Angiogenesis Via Atp Production. Sci Rep (2019) 9(1):15022. doi: 10.1038/s41598-019-50866-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Wang Z, Hui A, Zhao H, Ye X, Zhang C, Wang A, et al.. A Novel 3d-Bioprinted Porous Nano Attapulgite Scaffolds with Good Performance for Bone Regeneration. Int J Nanomedicine (2020) 15:6945–60. doi: 10.2147/ijn.S254094 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Orchard E, Green W, Nair RP, Abreo F, Sunavala-Dossabhoy G. Sildenafil Transiently Delays Early Alveolar Healing of Tooth Extraction Sockets. Clin Surg (2017) 2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
58. Simon MP, Tournaire R, Pouyssegur J. The Angiopoietin-2 Gene of Endothelial Cells Is up-Regulated in Hypoxia by a Hif Binding Site Located in Its First Intron and by the Central Factors Gata-2 and Ets-1. J Cell Physiol (2008) 217(3):809–18. doi: 10.1002/jcp.21558 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Oh SM, Shin JS, Kim IK, Kim JH, Moon JS, Lee SK, et al.. Therapeutic Effects of Hif-1α on Bone Formation around Implants in Diabetic Mice Using Cell-Penetrating DNA-Binding Protein. Molecules (2019) 24(4). doi: 10.3390/molecules24040760 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Ko KI, Sculean A, Graves DT. Diabetic Wound Healing in Soft and Hard Oral Tissues. Transl Res (2021) 236:72–86. doi: 10.1016/j.trsl.2021.05.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Liu S, Zhang Q, Yu J, Shao N, Lu H, Guo J, et al.. Absorbable Thioether Grafted Hyaluronic Acid Nanofibrous Hydrogel for Synergistic Modulation of Inflammation Microenvironment to Accelerate Chronic Diabetic Wound Healing. Adv Healthc Mater (2020) 9(11):e2000198. doi: 10.1002/adhm.202000198 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Wu X, Xu W, Feng X, He Y, Liu X, Gao Y, et al.. Tnf-a Mediated Inflammatory Macrophage Polarization Contributes to the Pathogenesis of Steroid-Induced Osteonecrosis in Mice. Int J Immunopathol Pharmacol (2015) 28(3):351–61. doi: 10.1177/0394632015593228 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Brandt M, Gerke V, Betz T. Human Endothelial Cells Display a Rapid Tensional Stress Increase in Response to Tumor Necrosis Factor-Α. PloS One (2022) 17(6):e0270197. doi: 10.1371/journal.pone.0270197 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Santamaria-Jr M, Bagne L, Zaniboni E, Santamaria MP, Jardini MAN, Felonato M, et al.. Diabetes Mellitus and Periodontitis: Inflammatory Response in Orthodontic Tooth Movement. Orthod Craniofac Res (2020) 23(1):27–34. doi: 10.1111/ocr.12340 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Malta FS, Garcia RP, Azarias JS, Ribeiro G, Miranda TS, Shibli JA, et al.. Impact of Hyperglycemia and Treatment with Metformin on Ligature-Induced Bone Loss, Bone Repair and Expression of Bone Metabolism Transcription Factors. PloS One (2020) 15(8):e0237660. doi: 10.1371/journal.pone.0237660 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Komori T. Runx2, an Inducer of Osteoblast and Chondrocyte Differentiation. Histochem Cell Biol (2018) 149(4):313–23. doi: 10.1007/s00418-018-1640-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Vincent C, Findlay DM, Welldon KJ, Wijenayaka AR, Zheng TS, Haynes DR, et al.. Pro-Inflammatory Cytokines Tnf-Related Weak Inducer of Apoptosis (Tweak) and Tnfalpha Induce the Mitogen-Activated Protein Kinase (Mapk)-Dependent Expression of Sclerostin in Human Osteoblasts. J Bone Miner Res (2009) 24(8):1434–49. doi: 10.1359/jbmr.090305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Komori T. Regulation of Proliferation, Differentiation and Functions of Osteoblasts by Runx2. Int J Mol Sci (2019) 20(7). doi: 10.3390/ijms20071694 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Kjersem H, Hilsted J, Madsbad S, Wandall JH, Johansen KS, Borregaard N. Polymorphonuclear Leucocyte Dysfunction During Short Term Metabolic Changes from Normo- to Hyperglycemia in Type 1 (Insulin Dependent) Diabetic Patients. Infection (1988) 16(4):215–21. doi: 10.1007/bf01650754 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Fernandes KS, Glick M, de Souza MS, Kokron CM, Gallottini M. Association between Immunologic Parameters, Glycemic Control, and Postextraction Complications in Patients with Type 2 Diabetes. J Am Dent Assoc (2015) 146(8):592–9. doi: 10.1016/j.adaj.2015.02.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Muriach M, Bosch-Morell F, Arnal E, Alexander G, Blomhoff R, Romero FJ. Lutein Prevents the Effect of High Glucose Levels on Immune System Cells in Vivo and in Vitro. J Physiol Biochem (2008) 64(2):149–57. doi: 10.1007/bf03168243 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Zou W, Liu B, Wang Y, Shi F, Pang S. Metformin Attenuates High Glucose-Induced Injury in Islet Microvascular Endothelial Cells. Bioengineered (2022) 13(2):4385–96. doi: 10.1080/21655979.2022.2033411 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Galvão Tessaro FH, Ayala TS, Bella LM, Martins JO. Macrophages from a Type 1 Diabetes Mouse Model Present Dysregulated Pl3k/Akt, Erk 1/2 and Sapk/Jnk Levels. Immunobiology (2020) 225(2):151879. doi: 10.1016/j.imbio.2019.11.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Luo Z, Soläng C, Larsson R, Singh K. Interleukin-35 Prevents the Elevation of the M1/M2 Ratio of Macrophages in Experimental Type 1 Diabetes. Int J Mol Sci (2022) 23(14). doi: 10.3390/ijms23147970 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
75. Li Q, Leng K, Liu Y, Sun H, Gao J, Ren Q, et al.. The Impact of Hyperglycaemia on Pkm2-Mediated Nlrp3 Inflammasome/Stress Granule Signalling in Macrophages and Its Correlation with Plaque Vulnerability: An in Vivo and in Vitro Study. Metabolism (2020) 107:154231. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154231 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. Li Y, Kong N, Li Z, Tian R, Liu X, Liu G, et al.. Bone Marrow Macrophage M2 Polarization and Adipose-Derived Stem Cells Osteogenic Differentiation Synergistically Promote Rehabilitation of Bone Damage. J Cell Biochem (2019) 120(12):19891–901. doi: 10.1002/jcb.29297 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Zhang B, Yang Y, Yi J, Zhao Z, Ye R. Hyperglycemia Modulates M1/M2 Macrophage Polarization Via Reactive Oxygen Species Overproduction in Ligature-Induced Periodontitis. J Periodontal Res (2021) 56(5):991–1005. doi: 10.1111/jre.12912 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Yang L, Liu J, Shan Q, Geng G, Shao P. High Glucose Inhibits Proliferation and Differentiation of Osteoblast in Alveolar Bone by Inducing Pyroptosis. Biochem Biophys Res Commun (2020) 522(2):471–8. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.080 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Fang Y, Wang ZY, Mao Y, Xin HT, Ren GL, Bai XF. Effects of Insulin-Like Growth Factor I on the Development of Osteoblasts in Hyperglycemia. Diabetes Res Clin Pract (2006) 73(1):95–7. doi: 10.1016/j.diabres.2005.11.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Gu H, Song M, Boonanantanasarn K, Baek K, Woo KM, Ryoo HM, et al.. Conditions Inducing Excessive O-Glcnacylation Inhibit Bmp2-Induced Osteogenic Differentiation of C2c12 Cells. Int J Mol Sci (2018) 19(1). doi: 10.3390/ijms19010202 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Zhang S, Song S, Wang S, Duan Y, Zhu W, Song Y. Type 2 Diabetes Affects Postextraction Socket Healing and Influences First-Stage Implant Surgery: A Study Based on Clinical and Animal Evidence. Clin Implant Dent Relat Res (2019) 21(3):436–45. doi: 10.1111/cid.12780 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Wang S, Wang L, Shi S, Wang X, He C, Yuan L, et al.. Inhibition of Gdf11 Could Promote Bone Healing in the Tooth Extraction Socket and Facilitate Mesenchymal Stem Cell Osteogenic Differentiation in T2dm Pigs. J Periodontol (2020) 91(12):1645–52. doi: 10.1002/jper.20-0011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Berggreen E, Sae-Lim V, Bletsa A, Heyeraas KJ. Effect of Denervation on Healing after Tooth Replantation in the Ferret. Acta Odontol Scand (2001) 59(6):379–85. doi: 10.1080/000163501317153239 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Nowak NC, Menichella DM, Miller R, Paller AS. Cutaneous Innervation in Impaired Diabetic Wound Healing. Transl Res (2021) 236:87–108. doi: 10.1016/j.trsl.2021.05.003 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Gibran NS, Jang YC, Isik FF, Greenhalgh DG, Muffley LA, Underwood RA, et al.. Diminished Neuropeptide Levels Contribute to the Impaired Cutaneous Healing Response Associated with Diabetes Mellitus. J Surg Res (2002) 108(1):122–8. doi: 10.1006/jsre.2002.6525 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Goto T, Nakao K, Gunjigake KK, Kido MA, Kobayashi S, Tanaka T. Substance P Stimulates Late-Stage Rat Osteoblastic Bone Formation through Neurokinin-1 Receptors. Neuropeptides (2007) 41(1):25–31. doi: 10.1016/j.npep.2006.11.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Theocharidis G, Veves A. Autonomic Nerve Dysfunction and Impaired Diabetic Wound Healing: The Role of Neuropeptides. Auton Neurosci (2020) 223:102610. doi: 10.1016/j.autneu.2019.102610 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Fabian MR, Sonenberg N, Filipowicz W. Regulation of Mrna Translation and Stability by Micrornas. Annu Rev Biochem (2010) 79:351–79. doi: 10.1146/annurev-biochem-060308-103103 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
89. Moura J, Børsheim E, Carvalho E. The Role of Micrornas in Diabetic Complications-Special Emphasis on Wound Healing. Genes (Basel) (2014) 5(4):926–56. doi: 10.3390/genes5040926 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Dangwal S, Stratmann B, Bang C, Lorenzen JM, Kumarswamy R, Fiedler J, et al.. Impairment of Wound Healing in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Influences Circulating Microrna Patterns Via Inflammatory Cytokines. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2015) 35(6):1480–8. doi: 10.1161/atvbaha.114.305048 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Ban E, Jeong S, Park M, Kwon H, Park J, Song EJ, et al.. Accelerated Wound Healing in Diabetic Mice by Mirna-497 and Its Anti-Inflammatory Activity. BioMed Pharmacother (2020) 121:109613. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109613 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Umehara T, Mori R, Mace KA, Murase T, Abe Y, Yamamoto T, et al.. Identification of Specific Mirnas in Neutrophils of Type 2 Diabetic Mice: Overexpression of Mirna-129-2-3p Accelerates Diabetic Wound Healing. Diabetes (2019) 68(3):617–30. doi: 10.2337/db18-0313 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Pizzino G, Irrera N, Galfo F, Pallio G, Mannino F, D’Amore A, et al.. Effects of the Antagomirs 15b and 200b on the Altered Healing Pattern of Diabetic Mice. Br J Pharmacol (2018) 175(4):644–55. doi: 10.1111/bph.14113 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Xiong Y, Chen L, Yan C, Zhou W, Endo Y, Liu J, et al.. Circulating Exosomal Mir-20b-5p Inhibition Restores Wnt9b Signaling and Reverses Diabetes-Associated Impaired Wound Healing. Small (2020) 16(3):e1904044. doi: 10.1002/smll.201904044 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Strauss FJ, Stähli A, Kobatake R, Tangl S, Heimel P, Apaza Alccayhuaman KA, et al.. Mirna-21 Deficiency Impairs Alveolar Socket Healing in Mice. J Periodontol (2020) 91(12):1664–72. doi: 10.1002/jper.19-0567 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Wang JM, Tao J, Chen DD, Cai JJ, Irani K, Wang Q, et al.. Microrna Mir-27b Rescues Bone Marrow-Derived Angiogenic Cell Function and Accelerates Wound Healing in Type 2 Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2014) 34(1):99–109. doi: 10.1161/atvbaha.113.302104 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Gallant-Behm CL, Piper J, Dickinson BA, Dalby CM, Pestano LA, Jackson AL. A Synthetic Microrna-92a Inhibitor (Mrg-110) Accelerates Angiogenesis and Wound Healing in Diabetic and Nondiabetic Wounds. Wound Repair Regener (2018) 26(4):311–23. doi: 10.1111/wrr.12660 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Wang N, Liu X, Tang Z, Wei X, Dong H, Liu Y, et al.. Increased Bmsc Exosomal Mir-140-3p Alleviates Bone Degradation and Promotes Bone Restoration by Targeting Plxnb1 in Diabetic Rats. J Nanobiotechnology (2022) 20(1):97. doi: 10.1186/s12951-022-01267-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Mozzati M, Gallesio G, di Romana S, Bergamasco L, Pol R. Efficacy of Plasma-Rich Growth Factor in the Healing of Postextraction Sockets in Patients Affected by Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. J Oral Maxillofac Surg Off J Am Assoc Oral Maxillofac Surgeons (2014) 72(3):456–62. doi: 10.1016/j.joms.2013.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Ritto FG, Pimentel T, Canellas JVS, Junger B, Cruz M, Medeiros PJ. Randomized Double-Blind Clinical Trial Evaluation of Bone Healing after Third Molar Surgery with the Use of Leukocyte- and Platelet-Rich Fibrin. Int J Oral Maxillofac Surg (2019) 48(8):1088–93. doi: 10.1016/j.ijom.2019.01.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Afat IM, Akdoğan ET, Gönül O. Effects of Leukocyte- and Platelet-Rich Fibrin Alone and Combined with Hyaluronic Acid on Early Soft Tissue Healing after Surgical Extraction of Impacted Mandibular Third Molars: A Prospective Clinical Study. J Craniomaxillofac Surg (2019) 47(2):280–6. doi: 10.1016/j.jcms.2018.11.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Zahid TM, Nadershah M. Effect of Advanced Platelet-Rich Fibrin on Wound Healing after Third Molar Extraction: A Split-Mouth Randomized Double-Blind Study. J Contemp Dent Pract (2019) 20(10):1164–70. [PubMed] [Google Scholar]
103. Marin S, Popovic-Pejicic S, Radosevic-Caric B, Trtić N, Tatic Z, Selakovic S. Hyaluronic Acid Treatment Outcome on the Post-Extraction Wound Healing in Patients with Poorly Controlled Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Split-Mouth Study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal (2020) 25(2):e154–e60. doi: 10.4317/medoral.23061 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Radović K, Obradović-Djuričić K, Čairović A, Glišić M, Djurišić S. Prosthetic Treatment after Teeth Extractions in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Srp Arh Celok Lek (2016) 144(9-10):474–7. [PubMed] [Google Scholar]
105. Al-Obaidi M, Al-Bayaty F, Al Batran R, Hussaini J, Khor G. Impact of Ellagic Acid in Bone Formation after Tooth Extraction: An Experimental Study on Diabetic Rats. TheScientificWorldJournal (2014) 2014:908098. doi: 10.1155/2014/908098 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Canellas J, Ritto FG, Figueredo C, Fischer RG, de Oliveira GP, Thole AA, et al.. Histomorphometric Evaluation of Different Grafting Materials Used for Alveolar Ridge Preservation: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Int J Oral Maxillofac Surg (2020) 49(6):797–810. doi: 10.1016/j.ijom.2019.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. Bao M, Du G, Zhang Y, Ma P, Cao Y, Li C. Application of Platelet-Rich Fibrin Derivatives for Mandibular Third Molar Extraction Related Post-Operative Sequelae: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Oral Maxillofac Surg (2021) 79(12):2421–32. doi: 10.1016/j.joms.2021.07.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
108. Toro LF, de Mello-Neto JM, Santos F, Ferreira LC, Statkievicz C, Cintra LTA, et al.. Application of Autologous Platelet-Rich Plasma on Tooth Extraction Site Prevents Occurence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws in Rats. Sci Rep (2019) 9(1):22. doi: 10.1038/s41598-018-37063-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Guo X, Lu H, Liu C, Zhang Y, Bi L. Effects of Super-Activated Platelet Lysate on Early Healing of Tooth Extraction Sockets in Rats. Drug Des Devel Ther (2022) 16:2213–27. doi: 10.2147/dddt.S363766 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. Fang Y, Wang LP, Du FL, Liu WJ, Ren GL. Effects of Insulin-Like Growth Factor I on Alveolar Bone Remodeling in Diabetic Rats. J Periodontal Res (2013) 48(2):144–50. doi: 10.1111/j.1600-0765.2012.01512.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
111. McDonald A, Williams RM, Regan FM, Semple RK, Dunger DB. Igf-I Treatment of Insulin Resistance. Eur J Endocrinol (2007) 157 Suppl 1:S51–6. doi: 10.1530/eje-07-0271 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. Brancaccio Y, Antonelli A, Barone S, Bennardo F, Fortunato L, Giudice A. Evaluation of Local Hemostatic Efficacy after Dental Extractions in Patients Taking Antiplatelet Drugs: A Randomized Clinical Trial. Clin Oral Investig (2021) 25(3):1159–67. doi: 10.1007/s00784-020-03420-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. Wang X, Fok MR, Pelekos G, Jin L, Tonetti MS. Increased Local Concentrations of Growth Factors from Leucocyte- and Platelet-Rich Fibrin Do Not Translate into Improved Alveolar Ridge Preservation: An Intra-Individual Mechanistic Randomized Controlled Trial. J Clin Periodontol (2022). doi: 10.1111/jcpe.13688 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. de Santana RB, Trackman PC. Effect of Targeted Delivery of Bone Morphogenetic Protein-2 on Bone Formation in Type 1 Diabetes. Int J Oral Maxillofac Implants (2015) 30(3):707–14. doi: 10.11607/jomi.3956 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. Ebisawa T, Tada K, Kitajima I, Tojo K, Sampath TK, Kawabata M, et al.. Characterization of Bone Morphogenetic Protein-6 Signaling Pathways in Osteoblast Differentiation. J Cell Sci (1999) 112(Pt 20):3519–27. doi: 10.1242/jcs.112.20.3519 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Shyng YC, Chi CY, Devlin H, Sloan P. Healing of Tooth Extraction Sockets in the Streptozotocin Diabetic Rat Model: Induction of Cartilage by Bmp-6. Growth Factors (2010) 28(6):447–51. doi: 10.3109/08977194.2010.527966 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Nguyen TQ, Chon H, van Nieuwenhoven FA, Braam B, Verhaar MC, Goldschmeding R. Myofibroblast Progenitor Cells Are Increased in Number in Patients with Type 1 Diabetes and Express Less Bone Morphogenetic Protein 6: A Novel Clue to Adverse Tissue Remodelling? Diabetologia (2006) 49(5):1039–48. doi: 10.1007/s00125-006-0172-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Gan J, Liu C, Li H, Wang S, Wang Z, Kang Z, et al.. Accelerated Wound Healing in Diabetes by Reprogramming the Macrophages with Particle-Induced Clustering of the Mannose Receptors. Biomaterials (2019) 219:119340. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119340 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
119. Chen H, Fu T, Ma Y, Wu X, Li X, Li X, et al.. Intermittent Administration of Parathyroid Hormone Ameliorated Alveolar Bone Loss in Experimental Periodontitis in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Arch Oral Biol (2017) 83:76–84. doi: 10.1016/j.archoralbio.2017.06.033 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
120. Xu L, Mei L, Zhao R, Yi J, Jiang Y, Li R, et al.. The Effects of Intro-Oral Parathyroid Hormone on the Healing of Tooth Extraction Socket: An Experimental Study on Hyperglycemic Rats. J Appl Oral Sci (2020) 28:e20190690. doi: 10.1590/1678-7757-2019-0690 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Altan MF, Kanter M, Donmez S, Kartal ME, Buyukbas S. Combination Therapy of Nigella Sativa and Human Parathyroid Hormone on Bone Mass, Biomechanical Behavior and Structure in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Acta Histochem (2007) 109(4):304–14. doi: 10.1016/j.acthis.2007.02.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
122. Zhen D, Chen Y, Tang X. Metformin Reverses the Deleterious Effects of High Glucose on Osteoblast Function. J Diabetes Complications (2010) 24(5):334–44. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2009.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
123. Markowicz-Piasecka M, Sadkowska A, Huttunen KM, Podsiedlik M, Mikiciuk-Olasik E, Sikora J. An Investigation into the Pleiotropic Activity of Metformin. A Glimpse of Haemostasis. Eur J Pharmacol (2020) 872:172984. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.172984 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
124. Inouye KA, Bisch FC, Elsalanty ME, Zakhary I, Khashaba RM, Borke JL. Effect of Metformin on Periimplant Wound Healing in a Rat Model of Type 2 Diabetes. Implant Dent (2014) 23(3):319–27. doi: 10.1097/id.0000000000000069 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
125. Aguilar A, Zein N, Harmouch E, Hafdi B, Bornert F, Offner D, et al.. Application of Chitosan in Bone and Dental Engineering. Molecules (2019) 24(16). doi: 10.3390/molecules24163009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. Kang MS, Moon JH, Park SC, Jang YP, Choung SY. Spirulina Maxima Reduces Inflammation and Alveolar Bone Loss in Porphyromonas Gingivalis-Induced Periodontitis. Phytomedicine (2021) 81:153420. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153420 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Hendrijantini N, Rostiny R, Kuntjoro M, Sidharta K, Wiyono DSP, Anindyanari A, et al.. The Effect of Combination Spirulina-Chitosan on Angiogenesis, Osteoclast, and Osteoblast Cells in Socket Models of Hyperglycemic Rattus Norvegicus. Contemp Clin Dent (2018) 9(4):582–6. doi: 10.4103/ccd.ccd_617_18 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
128. Abuohashish H, AlAsmari A, Mohany M, Ahmed M, Al-Rejaie S. Supplementation of Morin Restores the Altered Bone Histomorphometry in Hyperglycemic Rodents Via Regulation of Insulin/Igf-1 Signaling. Nutrients (2021) 13(7). doi: 10.3390/nu13072365 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Luthfi M, Yuliati, Wijayanti EH, Abdul Razak FB, Irmalia WR. The Efficacy of Okra Fruit Extract on the Expression of Transforming Growth Factor Beta 1 in the Tooth Socket of Diabetic Wistar Rats. . Dent Res J (Isfahan) (2021) 18:91. doi: 10.4103/1735-3327.330872 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Deng J, Golub LM, Lee HM, Raja V, Johnson F, Kucine A, et al.. A Novel Modified-Curcumin Promotes Resolvin-Like Activity and Reduces Bone Loss in Diabetes-Induced Experimental Periodontitis. J Inflammation Res (2021) 14:5337–47. doi: 10.2147/jir.S330157 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
131. Zhang Y, McClain SA, Lee HM, Elburki MS, Yu H, Gu Y, et al.. A Novel Chemically Modified Curcumin „Normalizes” Wound-Healing in Rats with Experimentally Induced Type I Diabetes: Initial Studies. J Diabetes Res (2016) 2016:5782904. doi: 10.1155/2016/5782904 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
132. Homayouni-Rad A, Soroush AR, Khalili L, Norouzi-Panahi L, Kasaie Z, Ejtahed HS. Diabetes Management by Probiotics: Current Knowledge and Future Pespective. Int J Vitam Nutr Res (2016) 86(3-4):215–27. doi: 10.1024/0300-9831/a000273 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
133. Lim HC, Thoma DS, Jeon M, Song JS, Lee SK, Jung UW. Effect of Hypoxia-Inducible Factor 1α on Early Healing in Extraction Sockets. BioMed Res Int (2018) 2018:8210637. doi: 10.1155/2018/8210637 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
134. Mendes RM, Silva GA, Lima MF, Calliari MV, Almeida AP, Alves JB, et al.. Sodium Hyaluronate Accelerates the Healing Process in Tooth Sockets of Rats. Arch Oral Biol (2008) 53(12):1155–62. doi: 10.1016/j.archoralbio.2008.07.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
135. Sá MA, Andrade VB, Mendes RM, Caliari MV, Ladeira LO, Silva EE, et al.. Carbon Nanotubes Functionalized with Sodium Hyaluronate Restore Bone Repair in Diabetic Rat Sockets. Oral Dis (2013) 19(5):484–93. doi: 10.1111/odi.12030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
136. John SS, Mohanty S, Chaudhary Z, Sharma P, Kumari S, Verma A. Comparative Evaluation of Low Level Laser Therapy and Cryotherapy in Pain Control and Wound Healing Following Orthodontic Tooth Extraction: A Double Blind Study. J Craniomaxillofac Surg (2020) 48(3):251–60. doi: 10.1016/j.jcms.2020.01.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
137. Dalirsani Z, Ghazi N, Delavarian Z, Pakfetrat A, Esmaily H, Davaji M, et al.. Effects of Diode Low-Level Laser Therapy on Healing of Tooth Extraction Sockets: A Histopathological Study in Diabetic Rats. Lasers Med Sci (2021) 36(7):1527–34. doi: 10.1007/s10103-021-03270-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
138. Park JJ, Kang KL. Effect of 980-Nm Gaalas Diode Laser Irradiation on Healing of Extraction Sockets in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats: A Pilot Study. Lasers Med Sci (2012) 27(1):223–30. doi: 10.1007/s10103-011-0944-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]