Tłumaczenie oryginalnego artykułu: Manuele Casale, Antonio Moffa, Paola Vella, Lorenzo Sabatino, Francesco Capuano, Beatrice Salvinelli, Michele Antonio Lopez, Francesco Carinci, and Fabrizio Salvinelli, Hyaluronic acid: Perspectives in dentistry. A systematic review, Int J Immunopathol Pharmacol. 2016 Dec; 29(4): 572–582.
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5806851/
Abstrakt
Do tej pory terapie miejscowe gwarantują lepsze dostarczenie wysokich stężeń substancji farmakologicznych do miękkich tkanek przyzębia, dziąseł, więzadła ozębnej oraz do twardych tkanek, takich jak kość zębowa i cement. Miejscowe kwas hialuronowy (HA) został niedawno uznany za leczenie adiuwantowe przewlekłych chorób zapalnych, oprócz jego stosowania w poprawie gojenia się po zabiegach stomatologicznych. Celem naszej pracy było systematyczne przejrzenie opublikowanej literatury na temat potencjalnych efektów HA jako leczenia adiuwantowego dla przewlekłych chorób zapalnych, oprócz jego stosowania w poprawie gojenia się po powszechnych zabiegach stomatologicznych. Odpowiednie opublikowane badania znaleziono w PubMed, Google Scholar i Ovid, korzystając z połączonego wyszukiwania słów kluczowych lub terminów MeSH. Po zakończeniu procesu selekcji naszych badań do analizy włączono 25 istotnych publikacji, w tym trzy dotyczące zapalenia dziąseł, 13 dotyczących przewlekłego zapalenia przyzębia, siedem dotyczących chirurgii stomatologicznej, w tym zabiegów implantacyjnych i podnoszenia dna zatoki, oraz pozostałe trzy artykuły opisujące owrzodzenia jamy ustnej. Nie tylko miejscowe podawanie HA odgrywa kluczową rolę w opiece pooperacyjnej pacjentów poddawanych zabiegom stomatologicznym, ale także obserwowano ogólnie pozytywne wyniki u wszystkich pacjentów z przewlekłym zapalnym zapaleniem dziąseł i przyzębia oraz u pacjentów z owrzodzeniami jamy ustnej.
Słowa kluczowe: pieczenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, gojenie, hialuronan, kwas hialuronowy, implant, mukozyt, regeneracja błony śluzowej jamy ustnej, rana jamy ustnej, przewlekłe zapalenie przyzębia, kwas hialuronowy sodowy, stomatitis, zęby
Wstęp
Kwas hialuronowy (HA) to naturalnie występujący niesiarczony glikozoaminoglikan o dużej masie cząsteczkowej od 4000 do 20 000 000 Da. Struktura HA składa się z polianionowych jednostek dwucukrowych kwasu glukuronowego i N-acetylo-D-glukozaminy połączonych alternującymi wiązaniami β-3 i β-4. Jest to liniowy polisacharyd macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej, płynu stawowego, mezodermy zarodkowej, ciała szklistego, skóry oraz wielu innych narządów i tkanek ciała.
HA jest kluczowym składnikiem miękkich tkanek przyzębia, dziąseł oraz więzadła ozębnej, a także twardych tkanek, takich jak kość zębowa i cement. Posiada wiele funkcji strukturalnych i fizjologicznych w tych tkankach.
Może odgrywać regulującą rolę w odpowiedzi zapalnej: HA o wysokiej masie cząsteczkowej syntetyzowany przez enzymy syntezy hialuronanu w tkankach przyzębia, dziąseł, więzadła ozębnej oraz w kości zębowej ulega intensywnej degradacji do cząsteczek niższej masy w stanach przewlekłego stanu zapalnego, takich jak zapalenie dziąseł lub w okresie pooperacyjnym po zabiegu implantacji czy podniesienia dna zatoki.
HA o dużej masie cząsteczkowej ulega fragmentacji pod wpływem reaktywnych form tlenu (ROS), w tym wolnych rodników ponadtlenkowych i rodników hydroksylowych obserwowanych podczas chorób przyzębia; te rodniki są wytwarzane głównie przez infiltrowane komórki leukocytów polimorficznych oraz inne komórki zapalne podczas fagocytozy bakteryjnej.
Fragmenty o niskiej masie cząsteczkowej odgrywają rolę w sygnalizowaniu uszkodzeń tkanek i mobilizowaniu komórek immunologicznych, podczas gdy HA o dużej masie cząsteczkowej hamuje odpowiedź immunologiczną, zapobiegając nadmiernemu nasileniu stanu zapalnego.
Fragmenty o niskiej masie cząsteczkowej wydają się szczególnie wyraźne w tkankach dziąseł pacjentów we wczesnych stadiach zapalenia przyzębia, prawdopodobnie w wyniku działania bakteryjnych enzymów (hyaluronidaz).
HA wspiera strukturalną i homeostatyczną integralność tkanek, regulując ciśnienie osmotyczne i nawilżenie tkanek.
HA jest jedną z najbardziej higroskopijnych cząsteczek znanych w naturze. Gdy HA jest włączany do roztworu wodnego, zachodzi wiązanie wodorowe między sąsiednimi grupami karboksylowymi i N-acetylowymi; ta cecha pozwala HA utrzymywać sztywność konformacyjną i zatrzymywać wodę.
HA posiada także ważne właściwości lepkosprężyste, redukując penetrację wirusów i bakterii do tkanek.
Molekuła jest również kluczowym składnikiem w szeregu etapów związanych z procesem gojenia się ran zarówno w tkankach zmineralizowanych, jak i niezmineralizowanych (zapalenie, tworzenie się tkanki ziarninowej, tworzenie się nabłonka oraz przebudowa tkanki).
W związku z wieloma funkcjami przypisywanymi HA, dokonano postępów w rozwoju i zastosowaniu biomateriałów na bazie HA w leczeniu różnych stanów zapalnych.
Dlatego, opierając się na wielofunkcyjnej roli HA w gojeniu ran ogólnie, a także na tym, że gojenie dziąseł i kości przebiega według podobnych zasad biologicznych, można przypuszczać, że HA ma porównywalną rolę w gojeniu tkanek zmineralizowanych i niezmineralizowanych przyzębia.
Do tej pory stosowanie HA jest powszechne w kilku innych dziedzinach medycyny, i nie zgłaszano przeciwwskazań ani interakcji z lekami.
W czerwcu 2015 r. przeprowadzono systematyczny przegląd potencjalnych korzyści stosowania miejscowego HA w leczeniu zarówno ostrej, jak i przewlekłej choroby zapalnej górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. W ostatnich latach opracowano formuły HA do miejscowego stosowania jako leczenia wspomagającego w ostrej i przewlekłej chorobie zębów i dziąseł, na przykład w gojeniu tkanek po zabiegach chirurgicznych jamy ustnej, na podstawie dużej ilości danych opartych na danych dostępnych na temat roli HA w dziedzinie stomatologii w modelach zwierzęcych.
W literaturze istnieją recenzje roli HA w dziedzinie stomatologii. Jednak te badania nie są kompleksowe i obejmują tylko niektóre zastosowania kliniczne, takie jak stosowanie HA w chorobie przyzębia.
Celem badania jest: systematyczne przejrzenie opublikowanej literatury dotyczącej wszystkich terapeutycznych efektów HA na ostre i przewlekłe choroby zapalne w jamie ustnej; wyjaśnienie i sklasyfikowanie głównych obszarów zastosowania HA w stomatologii, podstaw patofizjologicznych i harmonogramu stosowania HA pooperacyjnego
Metody
Wyszukiwanie badań i selekcja Odpowiednie opublikowane badania zostały wyszukane w bazach PubMed, Google Scholar oraz Ovid, używając następujących słów kluczowych lub, w przypadku bazy danych PubMed, medycznych terminów (MeSH): („kwas hialuronowy” i „zapalenie przyzębia”), („kwas hialuronowy” i „zapalenie dziąseł”), („kwas hialuronowy” i „mukozyt”), („kwas hialuronowy” i „implant”), („kwas hialuronowy” i „zęby”), („kwas hialuronowy” i „dziąsła”), („kwas hialuronowy” i „regeneracja błony śluzowej jamy ustnej”), („kwas hialuronowy” i „rana jamy ustnej”), („kwas hialuronowy” i „zapalenie błony śluzowej jamy ustnej”), („kwas hialuronowy” i „gojenie się”), („kwas hialuronowy” i „owrzodzenia jamy ustnej”) oraz („kwas hialuronowy” i „blizny jamy ustnej”), bez wyboru ograniczeń rocznika publikacji.
Wyszukiwanie literatury zostało przeprowadzone zgodnie z zaleceniami PRISMA, przy następujących głównych kryteriach kwalifikowalności: tylko prace w języku angielskim; kontrolowane badania kliniczne z udziałem ludzi; oraz wielkość efektu HA oceniona histologicznie lub klinicznie u pacjentów z chorobami zębów.
Recenzje literatury, notatki techniczne, listy do redakcji i kursy instruktażowe zostały wyłączone.
Dwaj autorzy (CM i MA) niezależnie oceniali pełną wersję każdej publikacji, dokonując wyboru na podstawie treści i wykluczając prace, które nie zawierały żądanej zawartości.
Listy literatury zawarte w artykułach spełniających pierwsze kryteria zostały w pełni przejrzane, aby zidentyfikować przydatne artykuły, które nie zostały uwzględnione w pierwotnym elektronicznym wyszukiwaniu.
Podczas fazy badawczej w każdym z czasopism najpierw zidentyfikowano artykuły ściśle zgodne z tematem, podczas gdy badania na modelach zwierzęcych zostały wyłączone po pierwotnej selekcji. Podobnie badania in vitro zostały wyłączone na tym etapie.
Następnie z listy wybranych zostały usunięte badania oparte na stosowaniu HA w mukozycie jamy ustnej będącym następstwem chemioterapii lub napromieniowania, z transplantacji allogenicznych komórek macierzystych krwi, oraz w leczeniu pacjentów w opiece paliatywnej.
HA w zapaleniu dziąseł
W dzisiejszych czasach kwas hialuronowy (HA) jest przydatnym leczeniem wspomagającym terapię zapalenia dziąseł.
Jentsch i in.21 wykazali, że miejscowe leczenie 0,2% HA dwa razy dziennie przez 3 tygodnie miało korzystny wpływ u pacjentów z zapaleniem dziąseł, poprawiając wskaźniki płytki nazębnej, indeks krwawienia dziąsłowego (PBI) oraz zmienne płynu dziąsłowego.
Pistorius i in.22 wykazali, że miejscowe stosowanie sprayu zawierającego HA (5 razy dziennie przez 1 tydzień) prowadziło do zmniejszenia wskaźnika krwawienia sulcusowego (SBI), wartości PBI oraz zmniejszenia GCF.
Podobnie, Sahayata i in.23 zaobserwowali, że miejscowe zastosowanie 0,2% żelu HA na zaczerwienione dziąsła, dwa razy dziennie przez okres 4 tygodni, w połączeniu z odkamienianiem i rutynową higieną jamy ustnej, znacząco poprawiło wskaźnik dziąsłowy (GI) i PBI w porównaniu zarówno z grupą kontrolną otrzymującą odkamienianie plus placebo, jak i grupą kontrolną otrzymującą jedynie odkamienianie.
HA w przewlekłym zapaleniu przyzębia
Miejscowe stosowanie żelu HA, dwa razy dziennie przez 1 miesiąc u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia, zmniejszyło wskaźnik proliferacji nabłonka dziąsłowego (ekspresja antygenu Ki-67), proces zapalny oraz poprawiło zmiany przyzębienne.24
Jednakże kilka badań sugeruje, że łączne leczenie składające się z kompleksowego odkamieniania całej jamy ustnej oraz szkodzenia korzeni z zastosowaniem HA miało korzystny wpływ na zdrowie przyzębia w przewlekłym zapaleniu przyzębia.
Podzakrzepowe podanie 1 ml 0,2 ml 0,8% żelu HA raz w tygodniu przez 6 tygodni poprawiło szybkość przepływu płynu szczelinowego (SFFR);25 Johannsen i in.26 zauważyli, że dwie podskórne aplikacje 0,2 ml 0,8% żelu HA (na początku i po 1 tygodniu) istotnie zmniejszyły krwawienie w grupie HA w porównaniu z grupą kontrolną.
Podobnie, Polepalle i in.27, wykazali, że podskórne umieszczenie 0,2 ml 0,8% żelu HA w przedtrzonowcach i kłach, po odkamienianiu korzeni, przez 1 tydzień, doprowadziło do znacznego zmniejszenia krwawienia podczas sondowania (BOP), indeksu płytkowego, krwawienia podczas sondowania głębokości kieszonki (PPD), klinicznego poziomu przyłączenia (CAL) oraz jednostek tworzących kolonie (CFU) w porównaniu z miejscem kontrolnym leczonym tylko odkamienianiem.
Gontiya i in.28, stosując takie samo leczenie jak Polepalle, Xu i Johannsen, wykazali, że podskórne stosowanie 0,2% żelu kwasu hialuronowego (GENGIGEL®) wraz z odkamienianiem korzeni w przypadku pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia poprawiło GI i wskaźnik krwawienia (BI) w porównaniu z miejscami kontrolnymi, co potwierdziła biopsja dziąsła, która wykazała znaczące zmniejszenie nacieku zapalnego.
Rajan i in.29 pokazali, że HA stosowany bezpośrednio po odkamienianiu korzeni oraz 1 tydzień po terapii, ma korzystny wpływ na zdrowie przyzębia u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia. W grupie HA, to łączone leczenie wykazało znaczną poprawę we wszystkich parametrach klinicznych: BOP, PPD i CAL, po 12 tygodniach od terapii w porównaniu z grupą kontrolną leczoną jedynie odkamienianiem.
Miejscowe stosowanie żelu HA po odkamienianiu korzeni poprzez masaż dziąseł miękką szczoteczką do zębów przez 3 tygodnie zmniejszyło zapalenie dziąseł, poprawiając wszystkie parametry kliniczne: PLI (indeks płytki nazębnej), BOP, PPD, GI i poziom przyłączenia sondowania (PAL), w porównaniu z pacjentami leczonymi standardowymi procedurami higieny jamy ustnej.30
Eick i in.31 ocenili efekt skojarzenia miejscowego HA o różnych masach cząsteczkowych. Bezpośrednio po odkamienianiu korzeni, żel zawierający 0,8% HA (1800 kDa) został wprowadzony do wszystkich kieszonek przyzębnych; ponadto, pacjenci stosowali żel zawierający 0,2% HA (1000 kDa) na brzegu dziąseł dwa razy dziennie przez kolejne 14 dni; w porównaniu z grupą kontrolną (tylko odkamienianie), grupa HA wykazała pozytywny wpływ na zmniejszenie PPD i zapobieganie rekolonizacji przez patogeny przyzębia (takie jak Campylobacter, Prevotella intermedia i Porphyromonas gingivalis).
Chauhan i in.,32 w swoich badaniach klinicznych, zapisali 60 pacjentów, losowo podzielonych na trzy grupy: pacjenci w grupie 1 otrzymywali kompleksowe odkamienianie całej jamy ustnej i oczyszczanie poddziąsłowe, podczas gdy pacjenci w grupach 2 i 3 otrzymywali miejscowo stosowany żel HA oraz żel chlorheksydyny (CHX) po zabiegu odkamieniania.
We wszystkich trzech grupach zaobserwowano znaczące zmniejszenie PPD i zysk CAL między bazą a obserwacją po 3 miesiącach; jednakże po 3 miesiącach zmiana w PPD i CAL była większa w grupie 2 niż w grupie 3, ale różnica nie była istotna statystycznie.
Engström i in.33 zbadali w swoim badaniu działanie przeciwzapalne i wpływ na regenerację kości HA w grupach chirurgicznych i nierychłowych u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia.
W grupie chirurgicznej użyto bioabsorbującej membrany zarówno dla miejsc testowych, jak i kontrolnych, a HA został umieszczony w kieszeni podprzyżebnej w miejscu testowym.
W grupie nierychłowej kieszenie przyzębienne były oczyszczane i HA był podawany trzy razy w odstępie tygodnia w miejscach testowych.
Zauważono różnicę w wysokości kości między miejscami testowymi a kontrolnymi w grupie chirurgicznej po 12 miesiącach, mniej niż 1 mm, co było wykrywalne tylko na zdjęciach rentgenowskich. Nie stwierdzono różnicy statystycznej na zdjęciach rentgenowskich w grupie nierychłowej, gdzie stwierdzono zmniejszenie wysokości kości dla obu grup po oczyszczeniu.
Redukcja PPD po leczeniu chirurgicznym, jak i po odkamienianiu korzeni, była zgodna z oczekiwaniami. Wykazano, że HA w kontakcie z kością i tkankami miękkimi nie miało wpływu na układ immunologiczny w tym badaniu.
HA został również stosowany w połączeniu z debridementem otwartej klapki (OFD) w leczeniu defektów podprzyżebnych, oferując dodatkową korzyść w postaci zysku CAL, zmniejszenia PPD i przewidywalności w porównaniu z pacjentami z przewlekłym zapaleniem przyzębia, którzy byli poddawani tylko leczeniu OFD.34
Bevilacqua i in.35 udowodnili, że podskórne stosowanie 0,5 ml aminokwasów i żelu HA po mechanicznym oczyszczaniu ultradźwiękami jest korzystne dla poprawy parametrów przyzębia u pacjentów z umiarkowanym do cięż
kiego przewlekłym zapaleniem przyzębia w porównaniu z pacjentami leczonymi jedynie oczyszczaniem ultradźwiękowym. To łączone leczenie zmniejszyło PPD i BOP.
Miejscowe stosowanie 0,8% żelu HA w dodatku do chirurgicznej metody modyfikowanego zespolenia Widmana (MWF) poprawiło CAL i odwrócenie recesji dziąseł (GR) bardziej niż sama operacja MWF lub stosowanie żelu placebo, jak wskazano w badaniu przeprowadzonym przez Karim i in.36
Zastosowanie HA w chirurgii implantologicznej i podnoszeniu dna zatoki Araújo Nobre i in.37 porównali stan zdrowia kompleksu okołozębowego podczas okresu gojenia się implantów o natychmiastowej funkcji, stosując żele HA lub CHX. Stwierdzili istotnie niższy zmodyfikowany indeks krwawienia w grupie HA w porównaniu z grupą kontrolną leczoną CHX. Może to być korzystne w celu zastosowania skojarzonego leczenia, stosując żel HA 0,2% w pierwszych 2 miesiącach, a CHX 0,2% od miesiąca 2 do 6.
Vanden Bogaerde i in.38 zbadali skuteczność kliniczną leczenia głębokich defektów przyzębnych stosując esterowany HA w zapakowanych włóknach w defekcie. Po roku od leczenia, średnie PPD zmniejszyło się, GR wzrosło, a uzyskano przyrost przyłączenia.
Ballini i in.39 sugerowali, że autogeniczna kość w połączeniu z przygotowaniem esterowanego niskocząsteczkowego HA wydaje się mieć dobre właściwości w przyspieszaniu nowej formacji kości w defektach podprzyżebnych.
Miejscowe podawanie sprayu 0,2% HA trzy razy dziennie przez 7 dni po operacji usunięcia zatrzymanego trzeciego trzonowca w obszarze ekstrakcji, wydaje się być korzystne w zarządzaniu obrzękiem i trudnością w otwarciu ust w okresie bezpośrednio pooperacyjnym w porównaniu z miejscowym podawaniem sprayu 0,15% chlorowodorku benzydaminy.40
Romeo i in.41 wykazali, że stosowanie żelu zawierającego aminokwasy i 1,33% HA, miejscowo aplikowanego trzy razy dziennie przez 1 tydzień, może przyspieszyć procesy gojenia się wtórnego zamiaru w ranach wywołanych laserowo u pacjentów poddanych biopsji wycinkowej tkanek miękkich jamy ustnej. To może znacznie przyspieszyć procesy naprawcze, chociaż nie wydaje się wpływać na postrzeganie bólu.
W przeciwieństwie do wspomnianych powyżej autorów, Galli i in.,42 przeprowadzili badanie, korzystając z skali Likerta 10 dni pooperacyjnie i stwierdzili, że pojedyncze zastosowanie 0,8% HA nie wydaje się poprawiać gojenia się ran, gdy jest stosowany na cięcia chirurgiczne w jamie ustnej.
Wreszcie, Kumar i in.43 ocenili skuteczność żelu HA w procedurach pokrycia korzenia jako dodatek do procedury koronarnego zaawansowanego płata (CAF).
W tej projekcji badania split-mouth, 10 pacjentów z 20 miejscami o recesji klasy I według Millera zostało leczonych i obserwowanych przez okres 6 miesięcy.
Miejsca eksperymentalne były leczone żelem HA 0,2% i CAF, podczas gdy miejsca kontrolne były leczone wyłącznie CAF.
Obserwowano istotną zmianę w RD, PPD, CAL i procentowym pokryciu korzenia w obu grupach w porównaniu z wartościami wyjściowymi, ale nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między miejscami z HA a miejscami kontrolnymi pod względem RD, PPD i CAL.
Mimo braku istotnej statystycznie różnicy, pokrycie korzenia w miejscach z HA wydawało się klinicznie stabilniejsze niż w miejscach kontrolnych leczonych wyłącznie CAF po 24 tygodniach.
Dyskusja Hialuronan to niezsiarczony glikozaminoglikan znajdujący się w macierzy pozakomórkowej wszystkich tkanek kręgowców, który odgrywa wielofunkcyjną rolę w bliznowaceniu się ran bez blizn, a także istotną rolę w fizjologii jamy ustnej i w dziedzinie stomatologii. Dane, które wynikają z naszej analizy literatury, pozwalają nam sugerować, że hialuronan może odgrywać potencjalną rolę w gojeniu tkanek przyzębia oraz jako pomoc w leczeniu chorób przyzębia.
HA sprzyja remisji objawów nie tylko w dziąsłach brzeżnych, ale także w głębiej położonych tkankach przyzębia, poprzez znane mechanizmy ustanowione dla hialuronanu w gojeniu ran.
Topikalny HA może być użyteczny jako leczenie wspomagające w zapaleniu dziąseł, przewlekłym zapaleniu przyzębia, a także w okresie pooperacyjnym zarówno po zabiegach implantacyjnych, jak i podnoszeniu dna zatok, dla przyspieszenia gojenia i zmniejszenia dyskomfortu pacjentów w okresie pooperacyjnym. Wreszcie, topikalny HA może być cennym leczeniem owrzodzeń jamy ustnej.
Chcielibyśmy podkreślić, że leczenie miejscowe jest bardziej skuteczne w dostarczaniu wysokich stężeń substancji farmakologicznych do zębów i błony śluzowej jamy ustnej, niż podawanie ogólnoustrojowe.
Dalsze badania oparte na laboratorium oraz wielkoskalowe randomizowane kontrolowane badania kliniczne sugerują, że HA może być odpowiednim nośnikiem komórek z tkanek przyzębia, promując regenerację tkanek zarówno w tkankach mineralizowanych, jak i niezmineralizowanych przyzębia.
Konieczne są dalsze badania, aby zidentyfikować najlepszy sposób podawania HA (np. spray, żel, nebulizacja) oraz najlepszą metodę planowania leczenia pooperacyjnego dla każdego stanu jamy ustnej.
Podsumowanie
Obecnie HA jest powszechnie stosowany w wielu gałęziach medycyny z interesującymi potencjalnymi zastosowaniami w stomatologii w leczeniu ostrych i przewlekłych chorób zapalnych.
Dane uzyskane z niniejszego przeglądu 20 badań klinicznych wykazują, że ze względu na pozytywne działanie na naprawę tkanek i gojenie ran, topikalne podawanie HA może odgrywać rolę nie tylko w chirurgii stomatologicznej pooperacyjnej, ale także w leczeniu pacjentów dotkniętych zapaleniem dziąseł i przyzębia, prowadząc do znaczącej poprawy jakości ich życia. Dalsze badania oparte na laboratorium oraz wielkoskalowe randomizowane kontrolowane badania kliniczne w większej skali są zalecane, aby potwierdzić te obiecujące wyniki.
Źródła:
1. Ialenti A, Di Rosa M. (1994) Hyaluronic acid modulates acute and chronic inflammation. Agents and Actions 43: 44–47. [PubMed] [Google Scholar]
2. Dahiya P, Kamal R. (2013) Hyaluronic acid: A boon in periodontal therapy. North American Journal of Medical Science 5: 309–315. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Ijuin C, Ohno S, Tanimoto K, et al. (2001) Regulation of hyaluronan synthase gene expression in human periodontal ligament cells by tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1beta and interferon-gamma. Archives of Oral Biology 46: 767–772. [PubMed] [Google Scholar]
4. Bartold PM, Page RC. (1986) The effect of chronic inflammation on gingival connective tissue proteoglycans and hyaluronic acid. Journal of Oral Pathology 15: 367–374. [PubMed] [Google Scholar]
5. Waddington RJ, Moseley R, Embery G. (2000) Reactive oxygen species: A potential role in the pathogenesis of periodontal diseases. Oral Diseases 6: 138–151. [PubMed] [Google Scholar]
6. Manzanares D, Monzon ME, Savani RC, et al. (2007) Apical oxidative hyaluronan degradation stimulates airway ciliary beating via RHAMM and RON. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 37: 160–168. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Yamalik N, Kilinc K, Caglayan F, et al. (1998) Molecular size distribution analysis of human gingival proteoglycans and glycosaminoglycans in specific periodontal diseases. Journal of Clinical Periodontology 25: 145–152. [PubMed] [Google Scholar]
8. Tipler LS, Embery G. (1985) Glycosaminoglycan-depolymerizing enzymes produced by anaerobic bacteria isolated from the human mouth. Archives of Oral Biology 30: 391–396. [PubMed] [Google Scholar]
9. Laurent TC. (1998) The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hyaluronan and its Derivatives. London: Portland Press. [Google Scholar]
10. Sutherland IW. (1998) Novel and established applications of microbial polysaccharides. Trends in Biotechnology 16: 41–46. [PubMed] [Google Scholar]
11. Chen WY, Abatangelo G. (1999) Functions of hyaluronan in wound repair. Wound Repair and Regeneration 7: 79–89. [PubMed] [Google Scholar]
12. Bertolami CN, Messadi DV. (1994) The role of proteoglycans in hard and soft tissue repair. Critical Reviews in Oral Biology and Medicine 5: 311–337. [PubMed] [Google Scholar]
13. Hakkinen L, Uitto VJ, Larjava H. (2000) Cell biology of gingival wound healing. Periodontology 2000 24: 127–152. [PubMed] [Google Scholar]
14. Migliore A, Granata M. (2008) Intra-articular use of hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis. Clinical Interventions in Aging 3: 365–369. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15. Rodriguez-Merchan EC. (2013) Intra-articular injections of hyaluronic acid and other drugs in the knee joint. HSS Journal 9: 180–182. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Allegra L, Della Patrona S, Petrigni G. (2012) Hyaluronic acid: Perspectives in lung diseases. Handbook of Experimental Pharmacology 207: 385–401. [PubMed] [Google Scholar]
17. Weindl G, Schaller M, Schafer-Korting M, et al. (2004) Hyaluronic acid in the treatment and prevention of skin diseases: Molecular biological, pharmaceutical and clinical aspects. Skin Pharmacology and Physiology 17: 207–213. [PubMed] [Google Scholar]
18. Casale M, Moffa A, Sabatino L, et al. (2015) Hyaluronic acid: Perspectives in upper aero-digestive tract. A systematic review. PLoS One 10: e0130637. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Mendes RM, Silva GA, Lima MF, et al. (2008) Sodium hyaluronate accelerates the healing process in tooth sockets of rats. Archives of Oral Biology 53: 1155–1162. [PubMed] [Google Scholar]
20. Bertl K, Bruckmann C, Isberg PE, et al. (2015) Hyaluronan in non-surgical and surgical periodontal therapy: A systematic review. Journal of Clinical Periodontology 42: 236–246. [PubMed] [Google Scholar]
21. Jentsch H, Pomowski R, Kundt G, et al. Treatment of gingivitis with hyaluronan. Journal of Clinical Periodontology 30: 159–164. [PubMed] [Google Scholar]
22. Pistorius A, Martin M, Willershausen B, et al. (2005) The clinical application of hyaluronic acid in gingivitis therapy. Quintessence International 36: 531–538. [PubMed] [Google Scholar]
23. Sahayata VN, Bhavsar NV, Brahmbhatt NA. (2014) An evaluation of 0.2% hyaluronic acid gel (Gengigel (R)) in the treatment of gingivitis: A clinical & microbiological study. Oral Health and Dental Management 13: 779–785. [PubMed] [Google Scholar]
24. Mesa FL, Aneiros J, Cabrera A, et al. (2002) Antiproliferative effect of topic hyaluronic acid gel. Study in gingival biopsies of patients with periodontal disease. Histology and Histopathology 17: 747–753. [PubMed] [Google Scholar]
25. Xu Y, Hofling K, Fimmers R, et al. (2004) Clinical and microbiological effects of topical subgingival application of hyaluronic acid gel adjunctive to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis. Journal of Periodontology 75: 1114–1118. [PubMed] [Google Scholar]
26. Johannsen A, Tellefsen M, Wikesjo U, et al. (2009) Local delivery of hyaluronan as an adjunct to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis. Journal of Periodontology 80: 1493–1497. [PubMed] [Google Scholar]
27. Polepalle T, Srinivas M, Swamy N, et al. (2015) Local delivery of hyaluronan 0.8% as an adjunct to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis: A clinical and microbiological study. Journal of Indian Society of Periodontology 19: 37–42. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Gontiya G, Galgali SR. (2012) Effect of hyaluronan on periodontitis: A clinical and histological study. Journal of Indian Society of Periodontology 16: 184–192. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Rajan P, Baramappa R, Rao NM, et al. (2014) Hyaluronic acid as an adjunct to scaling and root planing in chronic periodontitis. A randomized clinical trial. Journal of Clinical and Diagnostic Research 8: ZC11–14. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Pilloni A, Annibali S, Dominici F, et al. (2011) Evaluation of the efficacy of an hyaluronic acid-based biogel on periodontal clinical parameters. A randomized-controlled clinical pilot study. Annali di Stomatologia 2: 3–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Eick S, Renatus A, Heinicke M, et al. (2013) Hyaluronic acid as an adjunct after scaling and root planing: A prospective randomized clinical trial. Journal of Periodontology 84: 941–949. [PubMed] [Google Scholar]
32. Chauhan AS, Bains VK, Gupta V, et al. (2013) Comparative analysis of hyaluronan gel and xanthan-based chlorhexidine gel, as adjunct to scaling and root planing with scaling and root planing alone in the treatment of chronic periodontitis: A preliminary study. Contemporary Clinical Dentistry 4: 54–61. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33. Engstrom PE, Shi XQ, Tronje G, et al. (2001) The effect of hyaluronan on bone and soft tissue and immune response in wound healing. Journal of Periodontology 72: 1192–1200. [PubMed] [Google Scholar]
34. Briguglio F, Briguglio E, Briguglio R, et al. (2013) Treatment of infrabony periodontal defects using a resorbable biopolymer of hyaluronic acid: A randomized clinical trial. Quintessence International 44: 231–240. [PubMed] [Google Scholar]
35. Bevilacqua L, Eriani J, Serroni I, et al. (2012) Effectiveness of adjunctive subgingival administration of amino acids and sodium hyaluronate gel on clinical and immunological parameters in the treatment of chronic periodontitis. Annali di Stomatologgia 3: 75–81. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Fawzy El-Sayed KM, Dahaba MA, Aboul-Ela S, et al. Local application of hyaluronan gel in conjunction with periodontal surgery: A randomized controlled trial. Clinical Oral Investigations 16: 1229–1236. [PubMed] [Google Scholar]
37. de Araujo Nobre M, Cintra N, Malo P. (2007) Peri-implant maintenance of immediate function implants: A pilot study comparing hyaluronic acid and chlorhexidine. International Journal of Dental Hygiene 5: 87–94. [PubMed] [Google Scholar]
38. Vanden Bogaerde L. (2009) Treatment of infrabony periodontal defects with esterified hyaluronic acid: Clinical report of 19 consecutive lesions. International Journal of Periodontics & Restorative Dentistry 29: 315–323. [PubMed] [Google Scholar]
39. Ballini A, Cantore S, Capodiferro S, et al. (2009) Esterified hyaluronic acid and autologous bone in the surgical correction of the infra-bone defects. International Journal of Medical Science 6: 65–71. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. Koray M, Ofluoglu D, Onal EA, et al. (2014) Efficacy of hyaluronic acid spray on swelling, pain, and trismus after surgical extraction of impacted mandibular third molars. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 43: 1399–1403. [PubMed] [Google Scholar]
41. Romeo U, Libotte F, Palaia G, et al. (2014) Oral soft tissue wound healing after laser surgery with or without a pool of amino acids and sodium hyaluronate: A randomized clinical study. Photomedicine and Laser Surgery 32: 10–16. [PubMed] [Google Scholar]
42. Galli F, Zuffetti F, Capelli M, et al. (2008) Hyaluronic acid to improve healing of surgical incisions in the oral cavity: A pilot multicentre placebo-controlled randomised clinical trial. European Journal of Oral Implantology 1: 199–206. [PubMed] [Google Scholar]
43. Kumar R, Srinivas M, Pai J, et al. (2014) Efficacy of hyaluronic acid (hyaluronan) in root coverage procedures as an adjunct to coronally advanced flap in Millers Class I recession: A clinical study. Journal of Indian Society of Periodontology 18: 746–750. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
44. Nolan A, Baillie C, Badminton J, et al. (2006) The efficacy of topical hyaluronic acid in the management of recurrent aphthous ulceration. Journal of Oral Pathology & Medicine 35: 461–465. [PubMed] [Google Scholar]
45. Lee JH, Jung JY, Bang D. (2008) The efficacy of topical 0.2% hyaluronic acid gel on recurrent oral ulcers: Comparison between recurrent aphthous ulcers and the oral ulcers of Behcet’s disease. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 22: 590–595. [PubMed] [Google Scholar]