Tłumaczenie oryginalnego artykułu: M Heckmann 1, A O Ceballos-Baumann, G Plewig; Hyperhidrosis Study Group, Botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis (excessive sweating), N Engl J Med 2001 Feb 15;344(7):488-93.
Streszczenie
WSTĘP Leczenie pierwotnego miejscowego nadmiernego pocenia się często nie daje satysfakcjonujących rezultatów. Toksyna botulinowa typu A może zatrzymać nadmierne pocenie się poprzez blokowanie uwalniania acetylocholiny, która mediuje sympatyczną neurotransmisję w gruczołach potowych.
METODY Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie dotyczące toksyny botulinowej typu A u 145 pacjentów z nadmiernym poceniem się w okolicy pachowej. Pacjenci mieli produkcję potu przekraczającą 50 mg na minutę i od ponad roku cierpieli na pierwotne nadmierne pocenie się w okolicy pachowej, na które nie pomogła miejscowa terapia chlorkiem glinowym. U każdego pacjenta toksynę botulinową typu A (200 U) podano do jednej pachy, a placebo do drugiej w sposób losowy i ślepy.
WYNIKI Początkowo średnia (±SD) produkcja potu wynosiła 192±136 mg na minutę. Dwa tygodnie po pierwszych zastrzykach średnia produkcja potu w pachwie otrzymującej toksynę botulinową typu A wynosiła 24±27 mg na minutę, w porównaniu do 144±113 mg na minutę w pachwie otrzymującej placebo (P<0,001). Zastrzyk 100 U toksyny botulinowej typu A do pachy, która wcześniej otrzymała placebo, zmniejszył średnią produkcję potu do 32±39 mg na minutę (P<0,001). Po 24 tygodniach od zastrzyku 100 U produkcja potu (u 136 pacjentów, u których była mierzona w tym czasie) nadal była niższa niż wartości początkowe, wynosząc 67±66 mg na minutę w pachwie otrzymującej 200 U i 65±64 mg na minutę w pachwie otrzymującej placebo i 100 U toksyny. Leczenie było dobrze tolerowane; 98 procent pacjentów polecałoby tę terapię innym.
WNIOSEK Wstrzyknięcie intradermalne toksyny botulinowej typu A jest skuteczną i bezpieczną terapią na ciężkie nadmierne pocenie się w okolicy pachowej.
W ludziach pocenie jest wywoływane przez ciepło lub wysiłek fizyczny i stanowi część termoregulacji.1 Pierwotne nadmierne pocenie się definiuje się jako nadmierne, niekontrolowane pocenie się bez wyraźnej przyczyny. Najczęściej dotyczy ono okolic pachowych, dłoni i stóp.2 Silnie dotknięci pacjenci mogą mieć zmacerowaną skórę oraz wtórne infekcje mikrobiologiczne; ich ubrania mogą być przemoczone, zwłaszcza w przypadku nadmiernej potliwości w okolicy pachowej, co może prowadzić do społecznego stygmatyzowania. Diagnoza opiera się na historii choroby pacjenta oraz widocznych objawach nadmiernej potliwości. Stopień nadmiernej potliwości można mierzyć metodą gravimetryczną jako produkcję potu wyrażoną w miligramach na minutę.3–5
Terapie, które wykazano, że redukują produkcję potu, obejmują jonoforezę,3 miejscowe stosowanie chlorku glinu,6 oraz podawanie leków antycholinergicznych i beta-blokerów.7 Jednakże, jonoforeza jest uciążliwa w przypadku nadmiernej potliwości w okolicy pachowej: kilka razy w tygodniu wilgotne gąbki owinięte wokół metalowych elektrod muszą być włożone do każdej pachy na 20 minut, przy stosowaniu niskonapięciowego prądu na skórę, co wywołuje uczucie szczypania. Stosowanie chlorku glinu często musi być przerwane z powodu podrażnienia skóry. Leki antycholinergiczne i beta-blokery mogą mieć znaczne skutki uboczne.2
W pewnych przypadkach rozważa się chirurgiczne usunięcie gruczołów potowych.8,9 Sympatektomia ma ograniczoną skuteczność w izolowanej nadmiernej potliwości w okolicy pachowej.10–13 Ostatnio, intradermalne wstrzyknięcie toksyny botulinowej typu A wykazało skuteczność u pacjentów z potliwością w wyniku smakowania jedzenia (patologiczna potliwość w odpowiedzi na smakowanie jedzenia, znana również jako zespół Frey’a)14 oraz u tych z potliwością w okolicy pachowej,5,15–17 dłoniowo-podeszwową,4,18 lub potliwością kompensacyjną (potliwość w określonym obszarze z powodu braku potliwości w innych obszarach).19 Toksyna botulinowa typu A blokuje uwalnianie neuronalnej acetylocholiny na złączu nerwowo-mięśniowym i w cholinergicznych neuronach autonomicznych.20 Stosowana jest powszechnie do zmniejszania napięcia mięśniowego u pacjentów z dystonią ogniskową,21 spastycznością,22 achalazją,23 lub przewlekłymi szczelinami odbytu.24 Dane dotyczące jej stosowania w przypadku nadmiernej potliwości są ograniczone do raportów na temat niewielkich serii pacjentów w wyspecjalizowanych ośrodkach.4,5,16,17,25 Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie toksyny botulinowej typu A u pacjentów z nadmiernej potliwością w okolicy pachowej.
METODY
PACJENCI Badanie przeprowadzono od stycznia 1999 do marca 2000 roku. Zatwierdzono je przez komitet etyczny Uniwersytetu Ludwika Maximiliana (Monachium, Niemcy), a także przez komitety etyczne uczestniczących ośrodków medycznych. Pacjenci zostali wybrani na podstawie następujących kryteriów: nadmierne pocenie się w okolicy pachowej przez ponad rok; produkcja potu większa niż 50 mg na minutę na co najmniej dwóch okazjach, mierzona standardową procedurą gravimetryczną; oraz brak skuteczności 10-procentowych lub 20-procentowych roztworów chlorku glinu, stosowanych codziennie przed snem przez cztery tygodnie, w kontrolowaniu pocenia się. Kryteria wykluczenia obejmowały obecność choroby neuromięśniowej; organiczne przyczyny nadmiernej potliwości, takie jak nadczynność tarczycy; współistniejącą terapię nadmiernej potliwości; stosowanie leków, które mogą wpływać na napięcie mięśniowe lub układ autonomiczny; ciążę; oraz nowotwór. Wszyscy pacjenci podpisali pisemną zgodę na udział w badaniu.
Po zapisaniu, pacjenci przeszli ocenę gravimetryczną na dwóch oddzielnych okazjach przed rozpoczęciem leczenia. Początkowo zapisano 158 pacjentów. Dwunastu z tych pacjentów zostało wykluczonych po drugiej ocenie gravimetrycznej, ponieważ nie spełniali kryteriów włączenia (w większości przypadków ze względu na niższą produkcję potu niż wymagana); jeden z tych pacjentów miał podwyższone poziomy hormonów tarczycy. Dodatkowy pacjent wycofał się z badania, ponieważ przeprowadził się na odległe miejsce zamieszkania. Łącznie badano 145 pacjentów z 24 ośrodków, z których wszyscy ukończyli 14 tygodni obserwacji; 136 pacjentów ukończyło 26 tygodni obserwacji.
POMIAR PRODUKCJI POTU Pomiary gravimetryczne zostały przeprowadzone, jak opisano wcześniej,5 co najmniej na dwóch okazjach przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas każdej kolejnej wizyty. Pomiary były dokonywane po tym, jak pacjent odpoczywał przez 15 minut w temperaturze pokojowej od 21°C do 25°C. Krótko mówiąc, papier filtracyjny (Melitta, Minden, Niemcy) był ważony na wysokoprecyzyjnej wadze laboratoryjnej (dokładność ±0,5 mg) (Sartorius, Hamburg, Niemcy), umieszczany pod pachami przez 60 sekund, a następnie ponownie ważony. Następnie obliczano produkcję potu (wyrażoną w miligramach na minutę). Przed leczeniem obszar aktywnie pocący się określano za pomocą testu jodowo-skrobiowego Minora26 i zaznaczano wodoodpornym markerem. W każdym z tych obszarów zaznaczano dziesięć równomiernie rozłożonych punktów jako przyszłe miejsca wstrzyknięć.
PROJEKT BADANIA I LOSOWANIE Sponsor badania, Ipsen-Pharma (Ettlingen, Niemcy), dostarczył toksynę botulinową typu A (Dysport), ale nie zaprojektował badania; nie zbierał, nie analizował ani nie interpretował danych; oraz nie napisał żadnej części tego raportu. Jednostki toksyny botulinowej typu A w tym raporcie odnoszą się specyficznie do preparatu Dysport i nie są identyczne z jednostkami używanymi w innych preparatach toksyny botulinowej typu A.
Pierwsza dawka toksyny botulinowej typu A (200 jednostek) została podana do śródskórnie jednej pachy, a placebo do drugiej w sposób losowy i zaślepiony, zgodnie z następującym schematem. Dla każdego pacjenta przygotowano dwie fiolki, z etykietą „prawa pacha” lub „lewa pacha”, w ramach skomputeryzowanego schematu losowania. Jedna fiolka zawierała toksynę botulinową typu A (500 jednostek, stabilizowaną 0,125 mg albuminy ludzkiej i 2,5 mg laktozy), a druga zawierała placebo (0,125 mg albuminy ludzkiej i 2,5 mg laktozy); były one przygotowane jako identyczne liofilizowane granulki. Lekarz wykonujący zabieg rozpuścił granulkę zawartą w każdej fiolce w 5 ml roztworu chlorku sodu 0,9% i podał 10 frakcji po 0,2 ml otrzymanego roztworu (łącznie 200 jednostek toksyny botulinowej typu A lub placebo) do odpowiedniej pachy. Ani lekarz wykonujący zabieg, ani pacjent nie wiedzieli, która pacha otrzymała toksynę botulinową typu A, a która placebo. Kod alokacji leczenia dla każdego pacjenta został przechowany w zamkniętej kopercie i ujawniony w dniu 14 po wstrzyknięciach, po ocenie wyników leczenia metodą gravimetryczną. Zawartość trzeciej fiolki, opisanej jako „drugie wstrzyknięcie”, która zawierała 500 jednostek toksyny botulinowej typu A, została następnie rozpuszczona w 5 ml sterylnego roztworu chlorku sodu, a 10 frakcji po 0,1 ml otrzymanego roztworu (łącznie 100 jednostek toksyny botulinowej typu A) zostało wstrzyknięte do pachy, która wcześniej była leczona placebo.
ANKIETA W dniu 28 po wstrzyknięciu 200 jednostek toksyny botulinowej typu A lub placebo pacjenci zostali zapytani o następujące pytania: Czy jesteś zadowolony z tego leczenia (całkowicie zadowolony, zadowolony, częściowo zadowolony, czy niezadowolony)? Jak opiszesz swoją tolerancję tego leczenia (doskonała, dobra, średnia, czy słaba)? Czy poleciłbyś to leczenie innym (we wszystkich przypadkach, w większości przypadków, w niektórych przypadkach, czy wcale)?
ANALIZA STATYSTYCZNA Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą pakietu oprogramowania SAS (wersja 6.12, SAS Institute, Cary, N.C.). Bezpośrednie wartości produkcji potu były głównym wynikiem. Produkcja potu w jednej pachy porównywana była z produkcją potu w drugiej przy użyciu testów t-Studenta dla danych sparowanych.27 Redukcję względną pocenia się obliczano jako procentowa różnica między bazową (przedleczeniową) a poleczeniową produkcją potu; na przykład zmiana produkcji potu z 160 mg na minutę na 40 mg na minutę stanowiła redukcję o 75 procent. Do porównania redukcji produkcji potu po wstrzyknięciu 200 jednostek toksyny botulinowej typu A z redukcją po wstrzyknięciu 100 jednostek zastosowano test Wilcoxona–Manna–Whitneya.27 Do porównań parami między 200 jednostkami i 100 jednostkami toksyny botulinowej typu A oraz placebo pod względem wskaźników odpowiedzi i niepowodzeń leczenia użyto testu McNemara.27 Wszystkie testy statystyczne były dwustronne. Analiza oparta była na danych wszystkich pacjentów, którzy otrzymali obie dawki toksyny botulinowej typu A.
Wyniki
Podstawowe charakterystyki 145 pacjentów, którzy ukończyli 14 tygodni obserwacji, są podsumowane w Tabeli 1. Gravimetrycznie zmierzone produkcje potu wynosiły od 50 do 1000 mg na minutę (średnio 192±136; mediana 154), jednak średnia różnica między produkcją potu w dwóch pachach tego samego pacjenta wynosiła 12±71 mg na minutę. Mężczyźni mieli wyższą produkcję potu niż kobiety (208±117 vs. 174±119 mg na minutę, P=0,01). Wiek, wskaźnik masy ciała, palenie tytoniu oraz obecność lub brak chorób atopowych nie były związane z produkcją potu. Średnie produkcje potu na początku badania wynosiły 165 mg na minutę w pachach przeznaczonych do leczenia toksyną botulinową typu A oraz 174 mg na minutę w pachach przeznaczonych do placebo (P=0,15).
Dwa tygodnie po pierwszych wstrzyknięciach średnie produkcje potu wynosiły 24±27 mg na minutę w pachach leczonych toksyną botulinową typu A oraz 144±113 mg na minutę w pachach leczonych placebo (średnia różnica między grupami 111 mg na minutę; przedział ufności 95 procent, 91 do 132; P<0,001) (Rysunek 1). Spadek o 30 mg na minutę w produkcji potu w pachach leczonych placebo również był istotny statystycznie (P=0,004). U 142 z 145 pacjentów (98 procent) redukcja pocenia była większa w pachach leczonych toksyną botulinową typu A.
Dwa tygodnie po wstrzyknięciu 100 jednostek toksyny botulinowej typu A do pach, które początkowo były leczone placebo, średnia produkcja potu zmniejszyła się z 144±113 do 32±39 mg na minutę (P<0,001) (Rysunek 1). Po 12 i 24 tygodniach od wstrzyknięcia 100 jednostek nastąpił stopniowy wzrost produkcji potu. Średnia redukcja pocenia dwa tygodnie po leczeniu toksyną botulinową typu A wynosiła 76,5 procent przy 100 jednostkach w porównaniu do 81,4 procent przy 200 jednostkach (P=0,04). Porównując obie dawki w 145 pacjentach, 3 (2,1 procent) miały równą redukcję pocenia przy obu dawkach, 64 (44,1 procent) miały większą redukcję pocenia przy 100 jednostkach, a 78 (53,8 procent) miały większą redukcję przy 200 jednostkach. Porównania oparte na dodatkowych kryteriach i zdefiniowane według absolutnych lub procentowych redukcji pocenia są pokazane w Tabeli 2. Dwadzieścia cztery tygodnie po wstrzyknięciu 100 jednostek toksyny botulinowej typu A, produkcja potu (u 136 pacjentów, u których było to mierzone) nadal była niższa niż wartości początkowe: 67±66 mg na minutę w pachach, które otrzymały 200 jednostek, oraz 65±64 mg na minutę w pachach, które otrzymały placebo i 100 jednostek.
Podczas pierwszych 14 tygodni obserwacji nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane związane z leczeniem toksyną botulinową typu A. Tymczasowe efekty uboczne obejmowały bóle głowy u czterech pacjentów, bóle mięśni obręczy barkowej u dwóch pacjentów, zwiększone pocenie się twarzy u jednego oraz swędzenie pach u jednego pacjenta. Cztery tygodnie po pierwszych wstrzyknięciach, 118 pacjentów (81,4 procent) oceniło swoją tolerancję leczenia jako doskonałą, 25 (17,2 procent) jako dobrą, a 2 (1,4 procent) jako umiarkowaną. Dziewięćdziesiąt dwa pacjentów (63,4 procent) zgłosiło, że są całkowicie zadowoleni, 42 (29,0 procent) że są zadowoleni, a 11 (7,6 procent) że są częściowo zadowoleni; nikt nie powiedział, że nie jest zadowolony. Na pytanie, czy poleciłby tę metodę leczenia innym, 126 pacjentów (86,9 procent) odpowiedziało, że zaleciłoby ją we wszystkich przypadkach, 16 (11,0 procent) że zaleciłoby ją w większości przypadków, a 2 (1,4 procent) że nie zaleciłoby jej; 1 pacjent (0,7 procent) nie odpowiedział na to pytanie.
Dyskusja
Choć hiperhidroza nie jest stanem zagrażającym życiu, może istotnie wpływać na jakość życia. Nasze wieloośrodkowe badanie dostarcza dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo wstrzyknięć intradermalnych toksyny botulinowej typu A w redukcji miejscowej hiperhidrozy w okolicy pachowej. Wybraliśmy gravimetryczną metodę monitorowania efektów leczenia, ponieważ dostarcza ona obiektywnych danych i jest łatwa do powtórzenia. Inne metody, takie jak test jodowo-skrobiowy26 lub inne procedury barwienia,28 są jedynie półilościowe.
Analiza par wodnych przeprowadzana za pomocą detektora nad płaską powierzchnią skóry po wstrzyknięciu metacholiny, najbardziej dokładna metoda pomiaru maksymalnej produkcji potu,29 nie jest możliwa w okolicach pach. Nie mamy dostępnych reprezentatywnych danych epidemiologicznych dotyczących tego, co można by uznać za normalną produkcję potu; zaproponowano arbitralne określenie palmarnej hiperhidrozy jako produkcji potu większej niż 20 mg na minutę na podstawie pomiarów gravimetrycznych.30 Wybraliśmy produkcję potu w okolicach pach większą niż 50 mg na minutę, aby wyselekcjonować pacjentów z klinicznie manifestującą się hiperhidrozą w tej okolicy.
Nasze badanie potwierdza i rozszerza wyniki wcześniejszych badań, które ograniczone były do małych serii pacjentów leczonych w specjalistycznych placówkach.4,5,15–17 W naszym badaniu, chociaż różnice w wynikach między placebo a leczeniem toksyną botulinową typu A były oczywiste, zaobserwowano również istotny spadek średniej produkcji potu w okolicach pach leczonych placebo. Statystycznie, jest to łatwo wyjaśnione przez regresję do średniej w pomiarach uzyskanych po ustaleniu progu produkcji potu. Ponieważ wstrzyknięcia placebo i 200 jednostek toksyny botulinowej typu A zostały wykonane w tym samym czasie, możliwe jest, że pacha wstrzyknięta placebo skorzystała na wstrzyknięciu przeciwległej strony w wyniku rozprzestrzeniania się systemowego toksyny botulinowej typu A. Subkliniczne zmiany w aktywności odległych mięśni obserwowano po wstrzyknięciu botulinowej toksyny typu A w leczeniu dystonii mięśniowej.31,32 Jednakże badania, w których podano 400 jednostek toksyny botulinowej typu A (czyli dwukrotnie więcej niż w naszym badaniu) tylko do jednej pachy, nie wykazały żadnej poprawy w nieleczonym miejscu w wynikach gravimetrycznych.5,16 Zatem subkliniczne rozprzestrzenianie się toksyny botulinowej typu A jest mało prawdopodobnym wyjaśnieniem mierzalnych zmian w produkcji potu.
Szczegółowe krzywe dawka-odpowiedź dla toksyny botulinowej typu A nie zostały ustalone zarówno dla leczenia hiperhidrozy, jak i dla większości innych klinicznych zastosowań tej substancji. Toksyna botulinowa typu A jest dostępna w Stanach Zjednoczonych jako Botox (produkowana przez Allergan, Irvine, Kalifornia) oraz w Europie jako Botox lub Dysport (produkowana przez Ipsen Biopharm, Wrexham, Wielka Brytania). Pod względem klinicznej skuteczności u ludzi, 1 jednostka Botox jest szacowana na równowartość 3 do 4 jednostek Dysport, produktu używanego w naszym badaniu.20,33,34 Na podstawie wcześniejszych doświadczeń klinicznych,5,16 wybrano dawkę 200 jednostek toksyny botulinowej typu A (Dysport), podzieloną na 10 frakcji, jako dawkę najbardziej prawdopodobną do uzyskania zadowalającego efektu. Znaczących różnic w efekcie leczenia nie stwierdzono między dawkami 200 jednostek (81,4 procent redukcji produkcji potu) a 100 jednostek (76,5 procent redukcji). Porównania wyników dwie tygodnie po pierwszych wstrzyknięciach należy interpretować ostrożnie, z uwagi na efekt wstrzyknięć placebo. Jednakże redukcje produkcji potu po czterech tygodniach (dwa tygodnie po wstrzyknięciu 100 jednostek toksyny botulinowej typu A do pach, które otrzymały wcześniej placebo) były podobne w obu pachach. Pomiary kontrolne produkcji potu nie wykazały przewagi wyższej dawki.
Dla utrzymania długotrwałej ulgi od objawów hiperhidrozy, zazwyczaj konieczne są dodatkowe wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A w różnych odstępach czasu. Nie istnieją jasno określone kryteria dotyczące dawki i częstotliwości kolejnych zabiegów; zgodnie z wcześniejszymi raportami, pacjenci zgłaszali prośby o dodatkowe wstrzyknięcia od 4 do 17 miesięcy po pierwszym leczeniu.4,5,16,17,35,36 Stwierdziliśmy, że pomimo stopniowego wzrostu średniej produkcji potu po wstrzyknięciu toksyny botulinowej typu A, po sześciu miesiącach pozostawała ona nadal znacznie poniżej połowy początkowej średniej. Dokładne mechanizmy nawrotu hiperhidrozy po intradermalnej wstrzykni toksyny botulinowej typu A są nieznane. Wykazano jednak konsekwentnie, że nowe zakończenia nerwowe rosną w ciągu trzech miesięcy po wstrzyknięciu toksyny botulinowej typu A do mięśni.37 Nie badano jednak zakończeń nerwowych współczulnych unerwiających gruczoły potowe. Oporność na toksynę botulinową typu A występuje u nawet 5 procent pacjentów z dystonią38 i jest związana z wywoływaniem przeciwciał przeciwko toksynie botulinowej typu A. W naszym badaniu nie zaobserwowaliśmy oporności na toksynę botulinową typu A, ani nie są nam znane przypadki takiej oporności w innych badaniach pacjentów z hiperhidrozą.
Podsumowując, intradermalna wstrzyknięcie toksyny botulinowej typu A jest bezpiecznym, skutecznym i dobrze tolerowanym leczeniem dla hiperhidrozy pachowej i powinno być brane pod uwagę u pacjentów, u których nie występuje odpowiedź na leczenie miejscowe.
Źródła:
1.Sato, K, Kang, WH, Saga, K, Sato, KT. Biology of sweat glands and their disorders. I. Normal sweat gland function. J Am Acad Dermatol 1989;20:537-563
2. Sato, K, Kang, WH, Saga, K, Sato, KT. Biology of sweat glands and their disorders. II. Disorders of sweat gland function. J Am Acad Dermatol 1989;20:713-726
3. Reinauer, S, Neusser, A, Schauf, G, Holzle, E. Iontophoresis with alternating current and direct current offset (AC/DC iontophoresis): a new approach for the treatment of hyperhidrosis. Br J Dermatol 1993;129:166-169
4. Naumann, M, Hofmann, U, Bergmann, I, Hamm, H, Toyka, KV, Reiners, K. Focal hyperhidrosis: effective treatment with intracutaneous botulinum toxin. Arch Dermatol 1998;134:301-304
5. Heckmann, M, Breit, S, Ceballos-Baumann, A, Schaller, M, Plewig, G. Side-controlled intradermal injection of botulinum toxin A in recalcitrant axillary hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol 1999;41:987-990
6. Shelley, WB, Hurley, HJ Jr. Studies on topical antiperspirant control of axillary hyperhidrosis. Acta Derm Venereol 1975;55:241-260
7. Mack, GW, Shannon, LM, Nadel, ER. Influence of beta-adrenergic blockade on the control of sweating in humans. J Appl Physiol 1986;61:1701-1705
8. Freeman, R, Waldorf, HA, Dover, JS. Autonomic neurodermatology. II. Disorders of sweating and flushing. Semin Neurol 1992;12:394-407
9. Lillis, PJ, Coleman, WP III. Liposuction for treatment of axillary hyperhidrosis. Dermatol Clin 1990;8:479-482
10. Byrne, J, Walsh, TN, Hederman, WP. Endoscopic transthoracic electrocautery of the sympathetic chain for palmar and axillary hyperhidrosis. Br J Surg 1990;77:1046-1049
11. Zacherl, J, Huber, ER, Imhof, M, Plas, EG, Herbst, F, Fugger, R. Long-term results of 630 thoracoscopic sympathicotomies for primary hyperhidrosis: the Vienna experience. Eur J Surg Suppl 1998;580:43-46
12. Lai, YT, Yang, LH, Chio, CC, Chen, HH. Complications in patients with palmar hyperhidrosis treated with transthoracic endoscopic sympathectomy. Neurosurgery 1997;41:110-113
13. Heckmann, M. Complications in patients with palmar hyperhidrosis treated with transthoracic endoscopic sympathectomy. Neurosurgery 1998;42:1403-1404
14. Drobik, C, Laskawi, R. Frey’s syndrome: treatment with botulinum toxin. Acta Otolaryngol (Stockh) 1995;115:459-461
15. Bushara, KO, Park, DM, Jones, JC, Schutta, HS. Botulinum toxin — a possible new treatment for axillary hyperhidrosis. Clin Exp Dermatol 1996;21:276-278
16. Heckmann, M, Breit, S, Ceballos-Baumann, A, Schaller, M, Plewig, G. Axilläre Hyperhidrose: Erfolgreiche Behandlung mit Botulinumtoxin-A. Hautarzt 1998;49:101-103
17. Schnider, P, Binder, M, Kittler, H, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of botulinum A toxin for severe axillary hyperhidrosis. Br J Dermatol 1999;140:677-680
18. Schnider, P, Binder, M, Auff, E, Kittler, H, Berger, T, Wolff, K. Double-blind trial of botulinum A toxin for the treatment of focal hyperhidrosis of the palms. Br J Dermatol 1997;136:548-552
19. Heckmann, M, Schaller, M, Ceballos-Baumann, A, Plewig, G. Botulinum beyond wrinkles. Dermatol Surg 1997;23:1221-1222
20. Hambleton, P. Clostridium botulinum toxins: a general review of involvement in disease, structure, mode of action and preparation for clinical use. J Neurol 1992;239:16-20
21. Hallett, M. One man’s poison — clinical applications of botulinum toxin. N Engl J Med 1999;341:118-120
22. Grazko, MA, Polo, KB, Jabbari, B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurology 1995;45:712-717
23. Pasricha, PJ, Ravich, WJ, Hendrix, TR, Sostre, S, Jones, B, Kalloo, AN. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia. N Engl J Med 1995;332:774-778[Erratum, N Engl J Med 1995;333:75.]
24. Brisinda, G, Maria, G, Bentivoglio, AR, Cassetta, E, Gui, D, Albanese, A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1999;341:65-69[Erratum, N Engl J Med 1999;341:624.]
25. Glogau, RG. Botulinum A neurotoxin for axillary hyperhidrosis: no sweat Botox. Dermatol Surg 1998;24:817-819
26. Minor, V. Ein neues Verfahren zu der klinischen Untersuchung der Schweissabsonderung. Dtsch Z Nervenheilkd 1928;101:302-307
27. Woolson RF. Statistical methods for the analysis of biomedical data. New York: John Wiley, 1987.
28. Guttmann, L. A demonstration of the study of sweat secretion by the quinazarin method. Proc R Soc Med 1941;35:77-78
29. Sato, K, Sato, F. Variable reduction in beta-adrenergic sweat secretion in cystic fibrosis heterozygotes. J Lab Clin Med 1988;111:511-518
30. Reinauer, S, Neusser, A, Schauf, G, Holzle, E. Die gepulste Gleichstrom-Iontophorese als neue Behandlungsmöglichkeit der Hyperhidrosis. Hautarzt 1995;46:543-547
31. Lange, DJ, Brin, MF, Warner, CL, Fahn, S, Lovelace, RE. Distant effects of local injection of botulinum toxin. Muscle Nerve 1987;10:552-555[Erratum, Muscle Nerve 1988;11:520.]
32. Erbguth, F, Claus, D, Engelhardt, A, Dressler, D. Systemic effect of local botulinum toxin injections unmasks subclinical Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1235-1236
33. Dressler, D, Rothwell, JC. Electromyographic quantification of the paralysing effect of botulinum toxin in the sternocleidomastoid muscle. Eur Neurol 2000;43:13-16
34. Krack, P, Deuschl, G, Benecke, R, et al. Dose standardization of botulinum toxin. Mov Disord 1998;13:749-751
35. Heckmann, M, Schaller, M, Ceballos-Baumann, A, Plewig, G. Follow-up of patients with axillary hyperhidrosis after botulinum toxin injection. Arch Dermatol 1998;134:1298-1299
36. Odderson, IR. Hyperhidrosis treated by botulinum A exotoxin. Dermatol Surg 1998;24:1237-1241
37. de Paiva, A, Meunier, FA, Molgo, J, Aoki, KR, Dolly, JO. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:3200-3205
38. Siatkowski, RM, Tyutyunikov, A, Biglan, AW, et al. Serum antibody production to botulinum A toxin. Ophthalmology 1993;100:1861-1866