Tłumaczenie oryginalnego artykułu: Nicholas Lowe, Markus Naumann and Nina Eadie, Treatment of hyperhidrosis with Botox (onabotulinumtoxinA): Development, insights, and impact, Medicine (Baltimore). 2023 Jul 1; 102(Suppl ): e32764.
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10374185/
Streszczenie
Hiperhydroza (przewlekłe nadmierne pocenie się) może znacząco wpływać na emocjonalne i społeczne samopoczucie jednostki. Dostępne dotychczas terapie przed onabotulinumtoksyną typu A były głównie miejscowe, charakteryzowały się ograniczoną skutecznością, reakcjami skórnymi w miejscu aplikacji oraz częstymi, czasochłonnymi zabiegami. Intradermalna iniekcja onabotulinumtoksyny typu A do gruczołów potowych pojawiła się jako nowatorskie podejście terapeutyczne. Aby opracować to leczenie, konieczne było ustalenie odpowiednich dawek i przeszkolenie personelu medycznego w zakresie podawania. Ponadto brakowało wcześniejszej skali do pomiaru wpływu hiperhydrozy na życie pacjentów, co skłoniło firmę Allergan do opracowania i walidacji 4-stopniowej Skali Nasilenia Choroby Hiperhydrozy (HDSS), która mierzy wpływ choroby na codzienne aktywności.
Program kliniczny onabotulinumtoksyny typu A w leczeniu hiperhydrozy obejmował 2 podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania pivotalne, badania immunogenności, badania długoterminowe dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oraz oceny jakości życia. W Europie i Ameryce Północnej głównymi miarami skuteczności były, odpowiednio, ilość potu wytwarzanego w okolicy pachowej mierzona gravimetrycznie oraz poprawa na skali HDSS. W porównaniu z placebo, leczenie onabotulinumtoksyną typu A znacząco zmniejszało produkcję potu w okolicy pachowej oraz nasilenie hiperhydrozy pachowej, mierzone jako zmniejszenie o co najmniej 2 punkty na skali HDSS. Efekty onabotulinumtoksyny typu A występowały szybko, już w ciągu 1 tygodnia po iniekcji, i utrzymywały się przez ≥6 miesięcy. Leczenie onabotulinumtoksyną typu A wiązało się z istotną poprawą jakości życia, opartą na wynikach skróconej Skali SF-12, obejmującej aspekty fizyczne i psychiczne. Ankieta dotycząca wpływu hiperhydrozy również wskazała większą satysfakcję z leczenia, zmniejszenie negatywnego wpływu na aspekty życia codziennego oraz poprawę samopoczucia emocjonalnego w porównaniu do placebo. Program rozwoju klinicznego i późniejsze doświadczenia kliniczne wykazały, że leczenie hiperhydrozy onabotulinumtoksyną typu A było dobrze tolerowane, bez wystąpienia nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, i przyczyniło się do zwiększenia świadomości choroby.
Słowa kluczowe: pocenie się w okolicy pachowej, toksyna botulinowa typu A, nadmierne pocenie się, środki neuromuskularne, jakość życia (QoL)
Hiperhydroza
Pocenie się jest normalnym elementem termoregulacji u ludzi; jednakże gdy występuje niekontrolowanie i w nadmiarze, jak w przypadku hiperhydrozy, może prowadzić do znacznego upośledzenia emocjonalnego i fizycznego w życiu zawodowym i społecznym osoby.[1–3] Faktycznie, negatywny wpływ hiperhydrozy na jakość życia (QoL) jest porównywalny lub większy niż w przypadku innych przewlekłych chorób dermatologicznych, takich jak ciężkie trądzik i łuszczyca (Ryc. 1).[5] Hiperhydroza może być klasyfikowana jako pierwotna lub wtórna.[6] Pierwotna hiperhydroza, która stanowi >90% wszystkich przypadków, jest idiopatyczna, bez określonej patologii podstawowej.[6–8] Wtórna hiperhydroza może być przypisana do istniejącej przyczyny, głównie choroby endokrynnej lub neurologicznej, ale może również być spowodowana przez działania niepożądane leków, zakażenie, nowotwór oraz zaburzenia metaboliczne/endokrynologiczne lub sercowo-naczyniowe.[6,9] Pomimo zróżnicowania czasu wystąpienia i prezentacji, pierwotna hiperhydroza zazwyczaj występuje przed 25. rokiem życia, jest obustronnie i symetrycznie rozłożona, dotyka okolic pachowych, dłoni, stóp i/lub obszarów czaszkowo-twarzowych, a ustaje w czasie snu.[6,7] W przeciwieństwie do tego, wtórna hiperhydroza zazwyczaj występuje w późniejszym wieku, jest bardziej prawdopodobna do wystąpienia jednostronnie, asymetrycznie, uogólniona, i występuje w czasie snu.[6] Silnie dotknięci pacjenci mogą mieć powikłania fizyczne, takie jak maceracja skóry i wtórne infekcje mikrobiologiczne.[10] Pomimo obciążenia hiperhydrozą, tylko 51% osób z hiperhydrozą zwróciło się do swojego dostawcy opieki zdrowotnej z powodu swojego stanu.[11]
Pani Eadie: „Osoby opowiadały o trudnościach, jakie miały z tą chorobą… kobiety opowiadały o tym, że nie chciały podnosić swoich dzieci, bo obawiały się, że je upuszczą z powodu bardzo spoconych rąk. To były naprawdę poruszające świadectwa.”
Potencjalne konsekwencje dla jakości życia były widoczne podczas programu rozwoju klinicznego onabotulinumtoksyny typu A.
Dr Mitchell Brin (współpracownik): „Badanie długoterminowe wykazało zwiększoną liczbę ciąż w porównaniu do innych badań długoterminowych. Przypisaliśmy ten wzrost zwiększonym interakcjom społecznym po leczeniu i otrzymaliśmy pismo zgodności od jednego z agencji regulacyjnych UE w celu wzmocnienia wymagań dotyczących antykoncepcji podczas udziału w badaniu.”
Choć patofizjologia hiperhydrozy nie jest w pełni zrozumiała, uważa się, że wynika ona z nieprawidłowego funkcjonowania układu autonomicznego, które prowadzi do nadmiernego pobudzenia normalnych gruczołów potowych ekrynowych. Gruczoły potowe ekrynowe, uważane za odpowiedzialne za pierwotną hiperhydrozę, są unerwione przez włókna nerwowe cholinergiczne sympatyczne, a ich pobudzenie prowadzi do pocenia się.[12] Badania wykazały genetyczny składnik pierwotnej hiperhydrozy, przy czym od 6% do 65% pacjentów ma pozytywny wywiad rodzinny, a liczne badania wskazują na autosomalny dominujący tryb dziedziczenia z niepełnym i zmiennym penetracją.[12–17] W niedawnym badaniu dotyczącym 9 rodzin dotkniętych pierwotną hiperhydrozą, analiza powiązań na całym genomie i następne sekwencjonowanie egzomów ujawniły 4 loci genetycznie znacząco związane z pierwotną hiperhydrozą.[14] Te loci były zlokalizowane w regionach na chromosomach 1, 2 (zawierających 2 loci) oraz 15, z penetracją w zakresie od 60% w jednej rodzinie do 100% w 3 rodzinach (średnia penetracja, 77,6%).[14]
Mimo że etiologia pierwotnej hiperhydrozy nie jest jeszcze znana, hipotezy obejmują nieprawidłową centralną kontrolę emocjonalnego pocenia się w odpowiedzi na stres, lęk i strach, wywołane przez sympatyczne włókna nerwowe cholinergiczne, lub dysregulację obszarów ciała reagujących na emocje poprzez pocenie się.[12,18,19] Niemniej jednak, związek między emocjami a hiperhydrozą poprzez mechanizm autonomiczny może być niekompletny. W niedawnym kontrolowanym badaniu przebadano związek między subiektywną reaktywnością na stres (indukowaną za pomocą wirtualnego standaryzowanego testu stresu) a wskaźnikami biologicznej odpowiedzi, w tym wydzielaniem potu, poziomami kortyzolu w ślinie oraz częstością akcji serca, u osób z pierwotną hiperhydrozą w porównaniu z osobami nieobjętymi chorobą.[19] Obie grupy wykazały znacząco zwiększone wydzielanie potu wywołane stresem, maksymalne poziomy kortyzolu, odczucia stresu oraz częstość akcji serca. Jednak grupa z pierwotną hiperhydrozą wydzielała znacząco większe ilości potu w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy nie było istotnej różnicy między grupami w subiektywnych odczuciach stresu, poziomach kortyzolu i częstości akcji serca.[19]
Pomimo niepewności etiologicznych, jest oczywiste, że hiperhydroza ma uciążliwe i osłabiające efekty na jednostki, obejmujące trudności w podstawowych, codziennych interakcjach społecznych i kosztowną potrzebę wymiany odzieży poplamionej potem, a istnieją udowodnione, długoterminowe korzyści z leczenia.[20–23] W badaniu z 2004 roku około jednej trzeciej osób z hiperhydrozą pachową zgłosiło, że pocenie się było nie do zniesienia lub ledwo do zniesienia, i często lub zawsze przeszkadzało w codziennych czynnościach.[24] Wśród osób szukających pomocy w przypadku hiperhydrozy pachowej deficyty w jakości życia są porównywalne do tych, jakie doświadczają osoby hospitalizowane z powodu atopowego zapalenia skóry i łuszczycy.[4,21,25,26] W badaniu 320 pacjentów z hiperhydrozą pachową, która zakłócała codzienne czynności, ponad 70% pacjentów wskazało, że zmieniało odzież 2 lub więcej razy dziennie z powodu ich hiperhydrozy.[5] Ten odsetek istotnie zmniejszył się (P < .001) w przypadku onabotulinumtoksyny A w porównaniu z placebo do 16. tygodnia (Ryc. 2), pozostając poniżej 10% przez większość okresu obserwacji.
Ewolucja wskazań
Niespełnione potrzeby wcześniejszych metod leczenia
Opcje leczenia hiperhydrozy obejmują stosowanie miejscowe chlorku glinu, leków przeciwpotowych o działaniu systemowym, β-blokerów oraz jonoforezy.[27] Te metody mogą być ograniczone z powodu złej tolerancji, niewystarczającej skuteczności oraz niewygody ich stosowania.[5,11,27] Wykorzystanie urządzeń opartych na mikrofalowej energii do fizycznego usuwania gruczołów potowych pachowych zostało przebadane jako metoda leczenia hiperhydrozy.[28–31] Badania te wykazały istotne, długoterminowe (≥12 miesięcy) efekty zmniejszenia nasilenia pocenia się.[28–31] Zdarzenia niepożądane związane z procedurą, takie jak ból i obrzęk, zazwyczaj zgłaszano jako łagodne i ustępujące w ciągu 2-3 tygodni.[28–31] W dłuższej perspektywie czasowej zgłaszano także zdarzenia, takie jak zmieniona czucie oraz powstawanie guzków.[29–32] Zmienione czucie w obszarze leczonym było zgłaszane przez około 10% (8/81)[30] i 39% (12/31)[31] pacjentów w osobnych badaniach, ustępując średnio w ciągu 7-10 tygodni. Guzki zgłoszono również u około 3% (2/81)[30] i 25% (5/20)[29] pacjentów, ustępujące po około 4 tygodniach. W przypadku niepowodzeń tych metod, chirurgiczne usunięcie gruczołów potowych lub części pnia nerwu współczulnego w odcinku piersiowym (tj. endoskopowa sympatektomia piersiowa) jest opcją w leczeniu hiperhydrozy pachowej i dłoniowej.[10,11,27,33] Endoskopowa sympatektomia piersiowa może wiązać się z wysokimi wskaźnikami nawrotów (do 65%), kompensacyjnego pocenia się (98%) oraz ryzykiem poważnych powikłań zwykle związanych z miejscem operacji, takich jak zespół Hornera, neuralgia i pneumotoraks.[27,33] Pacjenci, którzy są najbardziej odpowiedni do sympatektomii, to ci poniżej 25 roku życia, z wczesnym początkiem hiperhydrozy, wskaźnikiem masy ciała <28 kg/m2 oraz brakiem nocnego pocenia się lub bradykardii, dodatkowo uwzględniając aspekty anatomiczne.[27]
Dr Naumann: „[Przed onabotulinumtoksyną A], mieliśmy do wyboru terapie lokalne i systemowe, jak również jonoforezę i w końcu chirurgię. Opcje leczenia były albo niewystarczająco skuteczne, wymagały czasochłonnego powtarzania aplikacji dla pacjenta, albo wiązały się z potencjalnie poważnymi skutkami ubocznymi. Przecięcie nerwów współczulnych było bardzo inwazyjne i wiązało się z istotnym ryzykiem wystąpienia powikłań.”
Rozwój onabotulinumtoksyny A w leczeniu hiperhydrozy
Stosowanie onabotulinumtoksyny A w leczeniu hiperhydrozy było logicznym rozszerzeniem jej mechanizmu działania: hamowania uwalniania acetylocholiny z nadaktywnych cholinergicznych neuronów współczulnych. Choć większość współczulnych włókien pozgangliowych jest noradrenergiczna, istnieją też nieliczne organy, w których unerwienie jest cholinergiczne, jak gruczoły potowe ekrynowe.[34] Już w 1951 roku wykazano, że toksyna botulinowa typu A redukuje lub eliminuje pocenie się w odpowiedzi na stymulację nerwów sudomotorycznych w eksperymentach przedklinicznych,[34] co stanowiło uzasadnienie dla zastosowania onabotulinumtoksyny A w leczeniu hiperhydrozy.[33,35] Podanie onabotulinumtoksyny A w tej chorobie wymagało podskórnego wstrzyknięcia, aby dotrzeć do nowego celu, jakim są cholinergiczne gruczoły potowe, zamiast do mięśni szkieletowych.
Dr Lowe: „To nowatorskie podanie wymagało przeszkolenia klinicystów w podaniu powierzchownego wstrzyknięcia do skóry właściwej, z wiedzą o głębokości gruczołów potowych.”
W literaturze pojawiło się kilka anegdotycznych doniesień, począwszy od 1996 roku od Bushara i in.[36], dokumentujących skuteczne stosowanie onabotulinumtoksyny A w leczeniu hiperhydrozy.[37–39] W tych raportach obszary hiperhydrozy pachowej, dłoniowej i/lub podeszwowej zostały zidentyfikowane za pomocą testu skrobiowo-jodowego Minor, narzędzia oceny opisanego po raz pierwszy przez Minora w 1928 roku[40], stosowanego w badaniach klinicznych od lat 40. XX wieku[41] i lat 50. XX wieku.[42] W wczesnych anegdotycznych raportach pocenie się zmniejszało się w ciągu 48 godzin od wstrzyknięcia onabotulinumtoksyny A, a większość początkowych pacjentów z hiperhydrozą pachową osiągała kontrolę pocenia się na okres od 12 do 28 tygodni po jednorazowej procedurze.[37,38] Rysunek Rysunek33 przedstawia hiperhydrozę pachową przed i 2 tygodnie po wstrzyknięciu, pokazując brak widocznego pocenia się po leczeniu onabotulinumtoksyną A.[37] Hiperhydroza dłoniowa poprawiała się po 1 tygodniu i utrzymywała się do 12 miesięcy.[39] Wstrzyknięcia były dobrze tolerowane w tych wczesnych raportach; pacjenci zgłaszali umiarkowany ból podczas wstrzyknięcia (częściej w przypadku wstrzyknięć dłoniowych), a nie zgłoszono pocenia się kompensacyjnego.
Na potrzeby rozwoju klinicznego Allergan zebrał panel ekspertów, aby omówić stan chorobowy i zaprojektować potencjalne badanie. Spośród różnych manifestacji hiperhydrozy, tą, którą Allergan ostatecznie rozwinął jako zatwierdzoną wskazanie, była hiperhydroza pachowa. Obszar pod pachami był głównym przedmiotem planowanych badań, a nie dłonie ani stopy, co wynikało z różnych czynników, w tym upośledzenia objawowego pacjentów (np. widoczność objawów hiperhydrozy), dostępnych opcji leczenia, technicznej możliwości wstrzykiwania do skóry właściwej i dotarcia do gruczołów potowych oraz komfortu pacjenta związanego z wstrzykiwaniem. Jednym z wyzwań było to, że pod koniec lat 90., gdy rozwijano program kliniczny, rozpowszechnienie hiperhydrozy było znacznie niedoszacowane, a szacunki w literaturze znacznie się różniły w zależności od kraju.[11] Hiperhydroza jest zarówno niedomeldowywana przez pacjentów, jak i niediagnozowana przez lekarzy, co dodatkowo komplikuje dokładną ocenę występowania tego schorzenia.[11] Większość międzynarodowych szacunków występowania hiperhydrozy jest niska, w zakresie od 0,6% do 16,7%.[43] Jednak jak zauważył dr Naumann, „[W trakcie badań klinicznych], wszyscy zrozumieliśmy, jak powszechny jest ten problem, ile pacjentów cierpi z powodu hiperhydrozy i nie ma dostępu do leczenia lub nie zdaje sobie sprawy, że mogą być skutecznie leczeni”.
Dr Naumann: „Pierwsze wstępne badania, które przeprowadziliśmy z dr. Glogau dotyczące ogromnego efektu toksyny botulinowej na miejscowe pocenie, otworzyły drzwi do ustanowienia zupełnie nowej perspektywy leczenia dla pacjentów z hiperhydrozą. Toksyna botulinowa miała oczywiście potencjał, aby stać się nowym, bardzo obiecującym, skutecznym i bezpiecznym rozwiązaniem dla wielu pacjentów cierpiących na miejscową hiperhydrozę.”
W badaniach pivotalnych obszar pocenia się określano za pomocą testu skrobiowo-jodowego Minor. Produkcję potu mierzono również gravimetrycznie, nakładając na suche pachy filtr papierowy na 5 minut i porównując wagi przed i po umieszczeniu filtru. Metoda ta została użyta do identyfikacji osób do włączenia do badania, definiując hiperhydrozę pachową jako produkcję co najmniej 50 mg potu w każdej pachwinie w stanie spoczynku przez 5 minut w temperaturze pokojowej (limit wybrany na podstawie ustalenia normalnego pocenia się wśród ochotników samoopisujących się jako normalni pocący się).[33] Metoda gravimetryczna została wcześniej opisana w badaniach dotyczących osób z hiperhydrozą pachową i atopowym zapaleniem skóry.[44,45]
Jednak dla rozwoju w Stanach Zjednoczonych Ameryki, Amerykańska Agencja Żywności i Leków zażądała dodatkowego wskaźnika wyniku dla badań klinicznych, aby pokazać, że leczenie onabotulinumtoksyną A przynosi różnicę w objawach aktywności choroby u jednostek. Allergan opracował i zwalidował Skalę Nasilenia Choroby Hiperhidrozy (HDSS; Tabela 1), 4-stopniową skalę od 1 (pocenie pod pachami nigdy nie jest zauważalne i nigdy nie przeszkadza w codziennych czynnościach) do 4 (pocenie pod pachami jest nieznośne i zawsze przeszkadza w codziennych czynnościach).[46]
Onabotulinumtoksyna A została porównana z placebo w dwóch prospektywnych, randomizowanych, podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu hiperhydrozy.[33,46,47] Pierwsze badanie przeprowadzono w Europie w 1999 roku u pacjentów z utrzymującą się dwustronną pierwotną hiperhydrozą pachową; zostali oni losowo przydzieleni w stosunku 3:1 do onabotulinumtoksyny A 50 U (n = 242) lub placebo (n = 78).[33] Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją potu pachowego w porównaniu do punktu wyjściowego był znacząco większy w grupie otrzymującej onabotulinumtoksynę A w porównaniu do placebo w 4. tygodniu i we wszystkich kolejnych wizytach badawczych (P < 0,001; Ryc. 4). Różnica między grupami leczonymi była klinicznie istotna (>25%) we wszystkich punktach czasowych. Onabotulinumtoksyna A skutecznie redukowała średnią produkcję potu we wszystkich punktach czasowych (Ryc. 5). W oddzielnym artykule z 2002 roku z tego badania przedstawiono wyniki ocen jakości życia, w tym Kwestionariusza Wpływu Hiperhydrozy (HHIQ).[5] Więcej pacjentów zgłosiło pewien lub bardzo zadowolony wynik z leczenia w grupie otrzymującej onabotulinumtoksynę A w 1. tygodniu (89,4%) i przez cały 16-tygodniowy okres badania (93%) w porównaniu do grupy placebo (odpowiednio 47% i 30,4%). Obserwowano znaczące poprawy w samopoczuciu emocjonalnym, zdolności do uczestniczenia w wielu aspektach życia codziennego i aktywności społecznej oraz satysfakcji z produktywności zawodowej na HHIQ już od 1. tygodnia i utrzymywały się z niewielkim lub żadnym spadkiem przez 16 tygodni.
Drugie badanie przeprowadzono wśród dorosłych z USA i Kanady z utrzymującą się dwustronną pierwotną hiperhydrozą pachową, opartą na gravimetrycznej produkcji potu i wyniku 3 lub 4 w skali HDSS.[46] Głównym punktem końcowym skuteczności było określenie odsetka pacjentów, którzy zgłosili co najmniej 2-punktową poprawę wyniku HDSS w porównaniu do punktu wyjściowego w 4. tygodniu po każdym z pierwszych 2 zabiegów lub którzy mieli utrzymującą się odpowiedź po pierwszym zabiegu i nie otrzymali ponownego leczenia w ciągu 52-tygodniowego badania.[46] Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania onabotulinumtoksyny A 75 U (n = 110), onabotulinumtoksyny A 50 U (n = 104) lub placebo (n = 108). Leczenie mogło być powtórzone po co najmniej 8 tygodniach i spełnieniu pierwotnych kryteriów kwalifikowalności do badania. Odsetki odpowiedzi w skali HDSS były znacząco wyższe dla pacjentów leczonych onabotulinumtoksyną A (75 U, 49%; 50 U, 55%) w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (6%; P < 0,001 dla obu dawek onabotulinumtoksyny A w porównaniu do placebo). Ponadto znacząco większy odsetek pacjentów otrzymujących onabotulinumtoksynę A (75 U, 59%; 50 U, 61%) zgłosił całkowite ustąpienie objawów (tj. HDSS = 1) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (6%) w 4. tygodniu (P < 0,001). Ta odpowiedź była już widoczna u 48%, 42% i 9% pacjentów, odpowiednio, w 1. tygodniu po pierwszym zabiegu (P < 0,01; Ryc. 6). Analizy metodą Kaplana-Meiera szacowały, że co najmniej 22% pacjentów leczonych onabotulinumtoksyną A nie powróciło do wyniku HDSS 3 lub 4 po 52 tygodniach od pierwszego zabiegu. Gravimetryczne pomiar produkcji potu również wykazały wyższą skuteczność onabotulinumtoksyny A 4 tygodnie po pierwszym i drugim zabiegu (Ryc. 7). Pacjenci zgłosili znaczące poprawy związane z jakością życia związaną ze zdrowiem, mierzone za pomocą Dermatologicznego Indeksu Jakości Życia, 4 tygodnie po pierwszym i drugim leczeniu onabotulinumtoksyną A w porównaniu do placebo (P < 0,001), a prawie połowa pacjentów, którzy zgłosili pogorszenie jakości życia związanego z dermatologią na początku badania, nie miała takiego pogorszenia 4 tygodnie po leczeniu onabotulinumtoksyną A.
Leczenie onabotulinumtoksyną A w przypadku hiperhydrozy było dobrze tolerowane w każdym z badanych przypadków, przy czym żadne z badań nie wykazało istotnych różnic między grupami otrzymującymi onabotulinumtoksynę A a grupami otrzymującymi placebo pod względem częstości zdarzeń niepożądanych związanym z leczeniem.[33,46] Niewielkie pocenie się na różnych częściach ciała (np. czoło/twarz i dłonie) zgłosiło 5% pacjentów otrzymujących onabotulinumtoksynę A w badaniu europejskim oraz 6% i 10% pacjentów otrzymujących onabotulinumtoksynę A 75 U i 50 U, odpowiednio, oraz 4% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu w USA i Kanadzie. W badaniu w USA i Kanadzie, ból w miejscu podania iniekcji zgłosiło 9%, 12% i 8% pacjentów otrzymujących onabotulinumtoksynę A 75 U, onabotulinumtoksynę A 50 U i placebo, odpowiednio, który utrzymywał się średnio przez 2,4 dnia, z maksymalnym czasem trwania wynoszącym 10 dni. Krwawienie w miejscu iniekcji zgłoszono odpowiednio u 6%, 5% i 3% pacjentów.
Europejska Agencja Leków zatwierdziła stosowanie onabotulinumtoksyny A w leczeniu uporczywej ciężkiej pierwotnej hiperhydrozy pachowej w 2003 roku. Amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie onabotulinumtoksyny A w leczeniu pierwotnej hiperhydrozy pachowej w 2004 roku.[35]
Wnioski i wpływ onabotulinumtoksyny A w hiperhydrozie
Podczas 52-tygodniowego badania rejestracyjnego onabotulinumtoksyny A w leczeniu hiperhydrozy,[46] jedną z najbardziej istotnych cech było długotrwałe działanie leku. W mięśniach szkieletowych efekty onabotulinumtoksyny A zazwyczaj utrzymują się około 3 do 4 miesięcy.[48] Jednakże w badaniu rejestracyjnym hiperhydrozy, mediany czas trwania odpowiedzi wynosił 6 do 7 miesięcy, a wielu pacjentów nie potrzebowało powtórnego leczenia.[46] Co najmniej 22% pacjentów nadal odczuwało korzyści terapeutyczne nawet przez 1 rok po pierwszym zabiegu. Obserwacje te są potwierdzone 4-letnim badaniem longitudinalnym przeprowadzonym na 193 pacjentach z ciężką pierwotną hiperhydrozą pachową, którzy ukończyli 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie, po którym nastąpiło 3-letnie badanie otwarte. Pacjenci otrzymywali do 5 iniekcji onabotulinumtoksyny A (50 U/pacha) z możliwością powtórnego leczenia co 8 tygodni w przypadku nawracających lub utrzymujących się objawów. U pacjentów, u których uzyskano poprawę o co najmniej 2 stopnie w HDSS od punktu wyjściowego do 4. tygodnia, mediana czasu trwania efektu leczenia wynosiła od 175 do 238 dni dla każdej iniekcji przez 5 sesji leczenia.[49]
Pani Eadie: „Jednym z rzeczy, które nas zaskoczyły, było długotrwałe działanie, co stworzyło pewne wyzwania w zbieraniu danych dotyczących powtórnego leczenia, ponieważ nie udało się uzyskać wystarczającej ilości danych dotyczących powtórnych iniekcji od pacjentów w próbie, aby zaspokoić wymagania regulacyjne… Dlatego Allergan zobowiązał się do przeprowadzenia długoterminowego (4-letniego) badania obserwacyjnego podczas procesu recenzji. [49] … Prawdopodobnie zaprojektowalibyśmy badanie inaczej, gdybyśmy wiedzieli o długotrwałym efekcie na początku programu rozwojowego.”
Dr Brin: „Kiedy zobaczyłem wyniki podsumowujące dane, zauważyłem, że istnieje ważna obserwacja mechanistyczna wynikająca z danych z badań klinicznych, sugerująca, że wymiar czasu trwania może różnić się w zależności od rodzaju nerwu dotkniętego przez onabotulinumtoksynę A lub celu terapeutycznego/choroby badanej.”
Dr Lowe: „Stwierdziliśmy, że onabotulinumtoksyna A jest bardzo skuteczna, akceptowalna i generalnie przewidywalna w zakresie działania przekraczającego 9 miesięcy lub dłużej.”
Kliniczny rozwój i późniejsze zatwierdzenie onabotulinumtoksyny A w leczeniu pierwotnej hiperhydrozy pachowej przyczyniło się także do zwiększenia świadomości o chorobie, jej rozpowszechnieniu oraz wpływie na jakość życia.
Dr Naumann: „Dowiedzieliśmy się, że osoby cierpiące na hiperhydrozę mają znaczne ograniczenia w jakości życia… to nie tylko problem kosmetyczny… to choroba, która poważnie wpływa na jakość życia. Pozytywne dane dotyczące jakości życia były niezwykle przekonujące dla iniekcji Botoxu.”
Przekonujące dane dotyczące jakości życia były częścią wspomnianego wcześniej raportu z 2002 roku na temat wyników HHIQ w leczeniu onabotulinumtoksyną A w porównaniu do placebo przez 16 tygodni leczenia, które wykazały znaczące redukcje (P < 0,001) w porównaniu do placebo w 16. tygodniu w odsetkach pacjentów, którzy zgłosili umiarkowanie ograniczone codzienne czynności oraz ograniczenia wychodzenia w publiczne miejsca i poznawania nowych osób w punkcie wyjściowym. [5]
Dr Lowe: „W trakcie badań klinicznych nauczyliśmy się również, że ocena nasilenia hiperhydrozy jest niezwykle zróżnicowana dla poszczególnych pacjentów [na skutek różnych czynników emocjonalnych i klimatycznych lub związanych z innymi warunkami, które mogą wpływać na ich doświadczenia nasilenia choroby].”
Świadomość choroby wzrosła znacznie po zastosowaniu onabotulinumtoksyny A. Dwa badania (przeprowadzone w latach 2004 i 2016) przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych miały na celu oszacowanie rozpowszechnienia hiperhydrozy (Tabela 2) [11,24]. Zgodnie z raportem z 2016 roku, szacowane rozpowszechnienie hiperhydrozy w USA wzrosło od 2004 roku, co potwierdza potrzebę dalszego zwiększania świadomości choroby. Rozpowszechnienie było najwyższe wśród osób w wieku od 18 do 39 lat. [11] W społeczności medycznej, hiperhydroza ewoluowała z warunku subiektywnego do choroby. Ze względu na brak informacji na temat hiperhydrozy, profesjonalni opiekunowie zdrowia zwykle postrzegali tę chorobę bardziej jako problem emocjonalny niż chorobę fizyczną. Zastosowanie onabotulinumtoksyny A pobudziło zainteresowanie pogłębioną wiedzą na temat patofizjologii hiperhydrozy.
Dr Naumann: „Dowiedzieliśmy się, że istnieje znaczący kompromis jakości życia u osób z hiperhydrozą… to nie tylko problem kosmetyczny… to choroba, która poważnie wpływa na jakość życia. Pozytywne wyniki dotyczące jakości życia były bardzo przekonujące dla iniekcji Botoxu.”
Dane dotyczące jakości życia były kluczowym elementem wspomnianego wcześniej raportu z 2002 roku na temat wyników HHIQ w leczeniu onabotulinumtoksyną A w porównaniu do placebo przez 16 tygodni leczenia. Wyniki te wykazały istotne zmniejszenie (P < 0,001) w porównaniu do placebo w 16. tygodniu w odsetku pacjentów, którzy zgłosili umiarkowane ograniczenia codziennych czynności oraz ograniczenia wychodzenia w publiczne miejsca i poznawania nowych osób.
Dr Lowe: „Podczas badań klinicznych nauczyliśmy się również, że ocena nasilenia hiperhydrozy jest bardzo zróżnicowana dla poszczególnych pacjentów, wynikająca z różnych czynników emocjonalnych i klimatycznych, a także z innych chorób wpływających na ich doświadczenia związane z nasileniem choroby.”
Zastosowanie onabotulinumtoksyny A spowodowało znaczący wzrost świadomości choroby. Dwa badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych w latach 2004 i 2016 miały na celu oszacowanie rozpowszechnienia hiperhydrozy (patrz tabela 2). Zgodnie z raportem z 2016 roku, szacowane rozpowszechnienie hiperhydrozy w USA wzrosło od 2004 roku, co podkreśla potrzebę dalszego zwiększania świadomości tej choroby. Najwyższe rozpowszechnienie stwierdzono wśród osób w wieku od 18 do 39 lat.
W środowisku medycznym hiperhydroza przeszła transformację z problemu subiektywnego do uznanej choroby. Brakująca wiedza na temat hiperhydrozy doprowadziła do tego, że profesjonalni opiekunowie zdrowia często postrzegali ją bardziej jako problem emocjonalny niż chorobę fizyczną. Zastosowanie onabotulinumtoksyny A zwiększyło zainteresowanie pogłębioną wiedzą na temat choroby i jej patofizjologii.
Dr Naumann: „Otworzyło to okno. Zainteresowanie hiperhydrozą dramatycznie wzrosło. Botox pobudził zainteresowanie patofizjologią i wszystkim, co związane z chorobą, nawet poza Botoxem jako terapią, i to było fascynujące.”
Faktycznie, po opublikowaniu pierwszego kluczowego badania nad onabotulinumtoksyną A, liczba opublikowanych artykułów na temat hiperhydrozy w bazie danych PubMed/Medline podwoiła się w ciągu następnych 10 lat (2001–2011) w porównaniu do poprzednich 10 lat (1990–2000).
Źródła:
[1] Lessa Lda R, Luz FB, De Rezende RM, et al.. The psychiatric facet of hyperhidrosis: demographics, disability, quality of life, and associated psychopathology. J Psychiatr Pract. 2014;20:316–23. [PubMed] [Google Scholar]
[2] Skroza N, Bernardini N, La Torre G, et al.. Correlation between dermatology life quality index and minor test and differences in their levels over time in patients with axillary hyperhidrosis treated with botulinum toxin type A. Acta Dermatovenerol Croat. 2011;19:16–20. [PubMed] [Google Scholar]
[3] Weber A, Heger S, Sinkgraven R, et al.. Psychosocial aspects of patients with focal hyperhidrosis. Marked reduction of social phobia, anxiety and depression and increased quality of life after treatment with botulinum toxin A. Br J Dermatol. 2005;152:342–5. [PubMed] [Google Scholar]
[4] Swartling C, Naver H, Lindberg M. Botulinum A toxin improves life quality in severe primary focal hyperhidrosis. Eur J Neurol. 2001;8:247–52. [PubMed] [Google Scholar]
[5] Naumann MK, Hamm H, Lowe NJ. Effect of botulinum toxin type A on quality of life measures in patients with excessive axillary sweating: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2002;147:1218–26. [PubMed] [Google Scholar]
[6] Walling HW. Clinical differentiation of primary from secondary hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 2011;64:690–5. [PubMed] [Google Scholar]
[7] Hornberger J, Grimes K, Naumann M, et al.. Recognition, diagnosis, and treatment of primary focal hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 2004;51:274–86. [PubMed] [Google Scholar]
[8] Wörle B, Rapprich S, Heckmann M. Definition and treatment of primary hyperhidrosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2007;5:625–8. [PubMed] [Google Scholar]
[9] Ohshima Y, Tamada Y. Classification of systemic and localized sweating disorders. Curr Probl Dermatol. 2016;51:7–10. [PubMed] [Google Scholar]
[10] Heckmann M, Ceballos-Baumann AO, Plewig G. Botulinum toxin A for axillary hyperhidrosis (excessive sweating). N Engl J Med. 2001;344:488–93. [PubMed] [Google Scholar]
[11] Doolittle J, Walker P, Mills T, et al.. Hyperhidrosis: an update on prevalence and severity in the United States. Arch Dermatol Res. 2016;308:743–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[12] Nawrocki S, Cha J. The etiology, diagnosis and management of hyperhidrosis: a comprehensive review. Part I. Etiology and clinical work-up. J Am Acad Dermatol. 2019;81:657–66. [PubMed] [Google Scholar]
[13] Henning MA, Pedersen OB, Jemec GB. Genetic disposition to primary hyperhidrosis: a review of literature. Arch Dermatol Res. 2019;311:735–40. [PubMed] [Google Scholar]
[14] Schote AB, Schiel F, Schmitt B, et al.. Genome-wide linkage analysis of families with primary hyperhidrosis. PLoS One. 2020;15:e0244565e0244565. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[15] Chen J, Lin M, Chen X, et al.. A novel locus for primary focal hyperhidrosis mapped on chromosome 2q31.1. Br J Dermatol. 2015;172:1150–3. [PubMed] [Google Scholar]
[16] Kaufmann H, Saadia D, Polin C, et al.. Primary hyperhidrosis—evidence for autosomal dominant inheritance. Clin Auton Res. 2003;13:96–8. [PubMed] [Google Scholar]
[17] Ro KM, Cantor RM, Lange KL, et al.. Palmar hyperhidrosis: evidence of genetic transmission. J Vasc Surg. 2002;35:382–6. [PubMed] [Google Scholar]
[18] Harker M. Psychological sweating: a systematic review focused on aetiology and cutaneous response. Skin Pharmacol Physiol. 2013;26:92–100. [PubMed] [Google Scholar]
[19] Schote AB, Dietrich K, Linden AE, et al.. Real sweating in a virtual stress environment: investigation of the stress reactivity in people with primary focal hyperhidrosis. PLoS One. 2022;17:e0272247. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[20] Coon EA, Cheshire WP, Jr. Sweating disorders. Continuum (Minneap Minn). 2020;26:116–37. [PubMed] [Google Scholar]
[21] Campanati A, Penna L, Guzzo T, et al.. Quality-of-life assessment in patients with hyperhidrosis before and after treatment with botulinum toxin: results of an open-label study. Clin Ther. 2003;25:298–308. [PubMed] [Google Scholar]
[22] Naumann M, Hamm H. Treatment of axillary hyperhidrosis. Br J Surg. 2002;89:259–61. [PubMed] [Google Scholar]
[23] Lynch OE, Aherne T, Gibbons J, et al.. Five-year follow-up of patients treated with intra-dermal botulinum toxin for axillary hyperhidrosis. Ir J Med Sci. 2020;189:1023–6. [PubMed] [Google Scholar]
[24] Strutton DR, Kowalski JW, Glaser DA, et al.. US prevalence of hyperhidrosis and impact on individuals with axillary hyperhidrosis: results from a national survey. J Am Acad Dermatol. 2004;51:241–8. [PubMed] [Google Scholar]
[25] Tan SR, Solish N. Long-term efficacy and quality of life in the treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin A. Dermatol Surg. 2002;28:495–9. [PubMed] [Google Scholar]
[26] Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)—a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol. 1994;19:210–6. [PubMed] [Google Scholar]
[27] Nawrocki S, Cha J. The etiology, diagnosis and management of hyperhidrosis: a comprehensive review. Part II. Therapeutic options. J Am Acad Dermatol. 2019;81:669–80. [PubMed] [Google Scholar]
[28] Lin MJ, Dubin DP, Genece J, et al.. A survey of long-term results with microwave energy device for treating axillary hyperhidrosis. J Cosmet Laser Ther. 2021;23:49–51. [PubMed] [Google Scholar]
[29] Scuderi S, Manoharan P, Lim D, et al.. A survey of patient satisfaction with use of microwave device for axillary hyperhidrosis. Australas J Dermatol. 2017;58:126–9. [PubMed] [Google Scholar]
[30] Glaser DA, Coleman WP, 3rd, Fan LK, et al.. A randomized, blinded clinical evaluation of a novel microwave device for treating axillary hyperhidrosis: the dermatologic reduction in underarm perspiration study. Dermatol Surg. 2012;38:185–91. [PubMed] [Google Scholar]
[31] Hong HC, Lupin M, O’Shaughnessy KF. Clinical evaluation of a microwave device for treating axillary hyperhidrosis. Dermatol Surg. 2012;38:728–35. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[32] Aleisa A, Feingold DS. Development of inflammatory nodules and scarring mimicking hidradenitis suppurativa after treatment of axillary hyperhidrosis using a microwave-based energy device. JAAD Case Rep. 2020;6:999–1000. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[33] Naumann M, Lowe NJ. Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group, double blind, placebo controlled trial. BMJ. 2001;323:596–596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[34] Ambache N. A further survey of the action of Clostridium botulinum toxin upon different types of autonomic nerve fibre. J Physiol. 1951;113:1–17. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[35] de Almeida ART, Montagner S. Botulinum toxin for axillary hyperhidrosis. Dermatol Clin. 2014;32:495–504. [PubMed] [Google Scholar]
[36] Bushara KO, Park DM, Jones JC, et al.. Botulinum toxin—a possible new treatment for axillary hyperhidrosis. Clin Exp Dermatol. 1996;21:276–8. [PubMed] [Google Scholar]
[37] Naumann M, Hofmann U, Bergmann I, et al.. Focal hyperhidrosis: effective treatment with intracutaneous botulinum toxin. Arch Dermatol. 1998;134:301–4. [PubMed] [Google Scholar]
[38] Glogau RG. Botulinum A neurotoxin for axillary hyperhidrosis. No sweat Botox. Dermatol Surg. 1998;24:817–9. [PubMed] [Google Scholar]
[39] Shelley WB, Talanin NY, Shelley ED. Botulinum toxin therapy for palmar hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 1998;38(2 Pt 1):227–9. [PubMed] [Google Scholar]
[40] Minor V. Ein neues verfahren zu der klinischen untersuchung der schweißabsonderung. Dtsch Z Nervenheilkd. 1928;101:302–8. [Google Scholar]
[41] Goodman EN, Messinger WJ, White JC. Indications and results of surgery of the autonomic nervous system in Naval personnel. Ann Surg. 1946;124:204–17. [PubMed] [Google Scholar]
[42] McGregor IA. The regeneration of sympathetic activity in grafted skin as evidenced by sweating. Br J Plast Surg. 1950;3:12–27. [PubMed] [Google Scholar]
[43] Lima SO, de Santana VR. The prevalence of hyperhidrosis worldwide. In: de Paula Loureiro M, de Campos JRM, Wolosker N, Kauffman P, eds. Hyperhidrosis: A Complete Guide to Diagnosis and Management. Cham: Springer International Publishing; 2018:33–38. [Google Scholar]
[44] Glent-Madsen L, Dahl JC. Axillary hyperhidrosis. Local treatment with aluminium-chloride hexahydrate 25% in absolute ethanol with and without supplementary treatment with triethanolamine. Acta Derm Venereol. 1988;68:87–9. [PubMed] [Google Scholar]
[45] Parkkinen MU, Kiistala R, Kiistala U. Baseline water loss and cholinergic sweat stimulation in atopic dermatitis: a gravimetric measurement of local skin water loss. Arch Dermatol Res. 1991;283:382–6. [PubMed] [Google Scholar]
[46] Lowe NJ, Glaser DA, Eadie N, et al.. Botulinum toxin type A in the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a 52-week multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and safety. J Am Acad Dermatol. 2007;56:604–11. [PubMed] [Google Scholar]
[47] Botox [package insert]. Madison, NJ: Allergan USA; 2021. [Google Scholar]
[48] De Boulle KL, Werschler WP, Gold MH, et al.. Phase 3 study of onabotulinumtoxinA distributed between frontalis, glabellar complex, and lateral canthal areas for treatment of upper facial lines. Dermatol Surg. 2018;44:1437–48. [PubMed] [Google Scholar]
[49] Glaser DA, Loss R, Beddingfield F, et al.. Four-year longitudinal data on the efficacy and safety of repeated botulinum toxin type A therapy for primary axillary hyperhidrosis [abstract]. J Am Acad Dermatol. 2007;56(2 suppl 2):AB61. [Google Scholar]