Toksyna botulinowa w leczeniu schorzeń skroniowo-żuchwowych: jakie są dowody?

Tłumaczenie oryginalnego artykułu: Robert Delcanho, Matteo Val, Luca Guarda Nardini, Daniele Manfredini, Botulinum Toxin for Treating Temporomandibular Disorders: What is the Evidence?, J Oral Facial Pain Headache  2022 Winter;36(1):6-20.

Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10586579/

Streszczenie

Cel: Przeprowadzenie systematycznej analizy literatury naukowej w celu zebrania dowodów dotyczących klinicznego zastosowania toksyny botulinowej (BTX) w leczeniu różnych zaburzeń skroniowo-żuchwowych (TMD).

Metody: Przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury w bazach danych Medline, Web of Science i Cochrane Library w celu znalezienia randomizowanych badań klinicznych (RCT) opublikowanych między 2000 rokiem a końcem kwietnia 2021 roku, badających zastosowanie BTX w leczeniu TMD. Wybrane artykuły zostały przeanalizowane i zapisane w formacie PICO (pacjenci/problem/populacja, interwencja, porównanie, wynik).

Wyniki: Wybrano łącznie 24 RCT. Dziewięć artykułów wykorzystało wstrzyknięcia BTX w leczeniu bólu miofascjalnego, 4 w leczeniu TMD stawu skroniowo-żuchwowego (TMJ), 8 w zarządzaniu bruksizmem, a 3 w leczeniu hipertrofii mięśnia żwacza. Łącznie 411 pacjentów zostało poddanych wstrzyknięciu BTX. Stwierdzono szeroką zmienną w metodach wstrzyknięcia i dawkach podanych. Wiele badań wykazało przewagę wstrzyknięć BTX nad placebo w redukcji poziomów bólu TMD i poprawie maksymalnego otwarcia ust; jednakże nie było to uniwersalne.

Wnioski: Istnieją dobre naukowe dowody na poparcie zastosowania wstrzyknięć BTX w leczeniu hipertrofii mięśnia żwacza oraz niejednoznaczne dowody na leczenie miogennych TMD, ale bardzo mało na zaburzenia stawu skroniowo-żuchwowego. Konieczne są badania z ulepszonym projektem metodologicznym, aby lepiej zrozumieć przydatność i skuteczność wstrzyknięć BTX w leczeniu zarówno miogennych, jak i stawowych TMD, oraz ustalić odpowiednie protokoły leczenia różnych TMD. J Oral Facial Pain Headache 2022;36:6–20. doi: 10.11607/3023.

Słowa kluczowe: toksyna botulinowa, bruksizm, miofascjalny, ból, zaburzenia skroniowo-żuchwowe, staw skroniowo-żuchwowy

Zaburzenia skroniowo-żuchwowe (TMD) to heterogeniczna grupa schorzeń powodujących ból i/lub dysfunkcję mięśni żucia i/lub stawów skroniowo-żuchwowych (TMJ). Powszechne objawy TMD obejmują ból wokół żuchwy nasilany ruchem i funkcją żucia, ograniczone lub ograniczone ruchy żuchwy oraz szmery stawowe TMJ, takie jak trzaskanie lub trzeszczenie.1 TMD są wiodącą przyczyną bólu w obrębie jamy ustnej i mogą być związane z istotnymi konsekwencjami zdrowotnymi oraz negatywnym wpływem na jakość życia pacjenta.2 Powszechnie uznaje się, że TMD mają wieloczynnikową etiologię, wynikającą z oddziaływania czynników predysponujących, wyzwalających i podtrzymujących.2 Opracowano międzynarodowo akceptowane kryteria diagnostyczne o podwójnej osi, oparte na dowodach, umożliwiające lekarzom diagnozowanie różnych TMD przy użyciu sprawdzonych metod badania fizycznego i narzędzi psychospołecznych.3 Badania obrazowe mogą być wymagane w celu uzyskania dodatkowych informacji diagnostycznych, takich jak ocena stanu dysków stawowych TMJ lub struktur kostnych TMJ.

Początkowe zarządzanie TMD zwykle obejmuje środki konserwatywne i odwracalne, takie jak edukacja pacjenta, zapewnienie, miękka dieta, ćwiczenia domowe, stosowanie ciepłych okładów, proste środki przeciwbólowe/niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz szyny zgryzowe.2 Interwencje chirurgiczne są wskazane w określonych okolicznościach, takich jak brak skuteczności leczenia nienarzutowego i ustalenie ciężkiej patologii TMJ jako przyczyny bólu.4,5

Toksyna botulinowa (BTX) to 150-kDa egzotoksyna produkowana przez beztlenową bakterię Clostridium botulinum. Składa się z łańcucha ciężkiego (100 kDa) i łańcucha lekkiego (50 kDa) połączonych mostkiem dwusiarczkowym.6 Zidentyfikowano siedem różnych serotypów (A do G), z dalszymi podtypami.7 Cztery typy serotypu A (BTX-A) są komercyjnie dostępne do stosowania u ludzi.7 BTX działa poprzez blokowanie presynaptyczne uwalniania neurotransmitera acetylocholiny do połączenia nerwowo-mięśniowego.6–8 Łańcuch ciężki cząsteczki BTX wiąże się z błoną neuronalną presynaptycznie, a łańcuch lekki wchodzi do komórki neuronu ruchowego za pośrednictwem endocytozy związanej z receptorami. Gdy znajdzie się w komórce, łańcuch lekki wiąże się z białkami dokującymi SNAP-25 (białka związane z pęcherzykami synaptycznymi o masie 25 kDa) i rozkłada białka SNARE synaptyczne (receptory SNAP), które tworzą złożenie synaptyczne.6–8 Hamuje to fuzję pęcherzyków zawierających acetylocholinę z błoną komórkową w synapsie i tym samym uwalnianie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej na połączeniu nerwowo-mięśniowym. Zmniejszenie acetylocholiny w synapsie prowadzi do zmniejszonego skurczu mięśni postsynaptycznych.8 Efekty są tymczasowe, trwają około 3 miesięcy. Oprócz dobrze znanej akcji na zakończenia nerwowe cholinergiczne, takie jak połączenie nerwowo-mięśniowe i gruczoły ślinowe i potowe, BTX-A została również uznana za działającą na inne zakończenia nerwowe i zmniejszającą ból zarówno przez działania obwodowe, jak i centralne.9,10 W modelach szczurów iniekcja obwodowa BTX wykazała zdolność hamowania wydzielania substancji P, glutaminianu i związku związanej z genem kalcytoniny (CGRP) z neuronów czuciowych.10–12 Redukuje ona również lokalne zapalenie11 wokół zakończeń nerwowych, hamuje kanały sodowe niezbędne dla transmisji bólu,13 jest transportowana wstecznie do rdzenia kręgowego, hamuje uwalnianie substancji P i ekspresję c-Fos.14 U ludzi istnieją dowody na to, że terapia BTX jest skuteczna w przypadku kilku stanów bólowych neuropatycznych, w tym neuralgii pourazowej, neuralgii trojańskiej i neuralgii pourazowej.15

BTX jest obecnie stosowana w leczeniu wielu zaburzeń bólu i dysfunkcji głowy i szyi, szczególnie gdy problem jest przypuszczalnie głównie pochodzenia mięśniowego.16–18 Jest to zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków leczenie z wyboru dla niektórych zaburzeń ruchowych, takich jak blefarospazm, zez i skręcenie szyi.17 Pomimo braku badań potwierdzających wysokiej jakości dowody skuteczność, BTX coraz częściej stosuje się w leczeniu skurczów mięśniowych i bólu miofascjalnego u pacjentów z TMD.16 Jest to oparte na założeniu, że większość TMD jest miogenna i związana z zwiększonym napięciem mięśni żucia oraz bólem miofascjalnym wtórnym do nadmiernej aktywności mięśni żucia.16 Dlatego można oczekiwać zmniejszenia bólu TMD i związanych objawów po zmniejszeniu hiperaktywności mięśni.19

Dotychczas stosowanie BTX w leczeniu różnych TMD pozostaje kontrowersyjne. Dotychczasowe systematyczne przeglądy badań nad stosowaniem BTX w TMD omawiały miary wyników pod względem intensywności bólu i zakresu ruchu u pacjentów z bólem miofascjalnym, ale ogólnie nie różnicowały ani nie oceniały osobno wyników dla innych typów TMD.16–19 Na podstawie tego założenia celem niniejszego przeglądu było zbadanie obecnych naukowych dowodów na temat skuteczności iniekcji BTX w leczeniu różnych TMD, z sugestiami dotyczącymi przyszłych badań klinicznych.

Metody

Strategia wyszukiwania i kryteria wyboru artykułów Przeprowadzono dokładny przegląd literatury dotyczącej stosowania BTX w leczeniu różnych kategorii diagnostycznych TMD. Wyszukiwanie literatury przeprowadzono w bazach danych Medline, Web of Science i Cochrane Library. Dodatkowe badania zidentyfikowane w referencjach przeglądanych artykułów zostały również uwzględnione, jeśli spełniały kryteria włączenia.

Zapytania wyszukiwania użyte w PubMed były kombinacją słów kluczowych „botulinum toxin”, „toxin” i „Botox”, odnoszących się do następujących terminów: zaburzenia skroniowo-żuchwowe, choroby stawu skroniowo-żuchwowego, klikanie stawu skroniowo-żuchwowego, bruksizm, hipertrofia mięśnia żwacza, zwyrodnienie stawu skroniowo-żuchwowego, osteoartroza stawu skroniowo-żuchwowego, artroza/arthritis stawu skroniowo-żuchwowego, myalgia, ból miofascjalny, miopazm, artrocentesis stawu skroniowo-żuchwowego, dyslokacja dysku stawu skroniowo-żuchwowego, zrost stawu skroniowo-żuchwowego oraz ból stawu skroniowo-żuchwowego. Pełną listę kombinacji słów kluczowych można znaleźć w Dodatku 1.

Kryteria włączenia

Do analizy włączono randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT), które oceniały stosowanie BTX w leczeniu TMD i innych bóli mięśniowo-szkieletowych głowy i szyi. Badania musiały być napisane w języku angielskim.

Kryteria wykluczenia

Następujące rodzaje publikacji zostały wyłączone: badania kontrolowane nierandomizowane, przeglądy systematyczne, metaanalizy, przeglądy niestandardowe, badania, które nie raportowały danych na temat stosowania BTX w TMD, badania, które raportowały redundantne dane z wcześniejszych publikacji, prace opiniotwórcze, listy do redakcji i artykuły opublikowane przed 2000 rokiem.

Wybór uczestników Do analizy włączono dorosłych obu płci z diagnozą TMD, bruksizmu, bólu miofascjalnego, dyslokacji dysku stawu skroniowo-żuchwowego i/lub innych bolesnych zaburzeń związanych z głową i szyją, którzy przeszli jakiekolwiek leczenie BTX (jakiegokolwiek rodzaju).

W odniesieniu do skutków stosowania BTX u pacjentów z diagnozą bruksizmu, celem tej pracy jest ocena skuteczności BTX w związku z objawami związanymi z bruksizmem, a nie redukcją wartości elektromiografii (EMG) lub częstością zarejestrowanych wydarzeń bruksistycznych w EMG.

Metody

Proces przeglądu najpierw obejmował przegląd tytułów i streszczeń, a następnie rozważenie pełnych tekstów odpowiednich artykułów do włączenia. Trzech różnych recenzentów (M.V., R.D., D.M.) niezależnie przeprowadziło proces przeglądu, a ewentualne różnice zostały omówione. Wybrane artykuły uzyskano w pełnym tekście. W każdym badaniu dane wydobyte obejmowały następujące elementy: autor(zy), rok publikacji, projekt badania, wielkość próby, płeć i wiek uczestników, okres obserwacji, diagnoza TMD, zmienne wynikowe i wyniki. Przeprowadzono strukturalne czytanie oparte na strukturze podobnej do PICO20 (tj. P = pacjenci/problem/populacja, I = interwencja, C = porównanie, i O = wynik) na podstawie następującego pytania: U pacjentów z różnymi TMD, w tym z bruksizmem i hipertrofią mięśnia żwacza (P), czy iniekcje BTX (I) w porównaniu z innymi leczeniami (C) prowadzą do zmniejszenia poziomów bólu żuchwy, sztywności żuchwy i bolesności mięśni oraz poprawy zakresu ruchu żuchwy (O)? Następnie przeprowadzono analizę opisową, aby ocenić wybrane badania. Ze względu na wyjątkowo szeroki zakres czasowy oceny wyników wybranych badań, nie było możliwe ściśle skonstruowanie przeglądu zgodnie z PICOT (gdzie T = czas).

Analiza statystyczna Mimo że planowano przeprowadzenie metaanalizy dla tego systematycznego przeglądu, okazało się to niemożliwe z powodu znacznego zróżnicowania badań.

Wyniki

Główne miary wyników obejmowały:

Poziom bólu oceniany za pomocą dowolnej zatwierdzonej skali, takiej jak wizualna skala analogowa (VAS). Maksymalne otwarcie ust w milimetrach. Jakość życia związana ze zdrowiem oceniana za pomocą dowolnego zatwierdzonego narzędzia (jeśli dostępne). Zdarzenia niepożądane; np. poważne niepełnosprawność i/lub niezdolność, hospitalizacja, zakażenie, dysfagia, anafilaksja, reakcje alergiczne, pokrzywka, obrzęk tkanek miękkich itp. Wtórne miary wyników obejmowały:

Funkcję żuchwy ocenianą za pomocą zatwierdzonego kwestionariusza. Stosowanie leków przeciwbólowych i dawkę stosowaną dziennie.

Łącznie znaleziono 4900 prac. Z analizy literatury wybrano 24 randomizowane badania kliniczne na podstawie przeszukiwanych słów kluczowych. Schemat przepływu ilustrujący wybór artykułów przedstawiono na rysunku 1. Ze względu na znaczne zróżnicowanie metod badawczych i oceny wyników oraz bardzo niską liczbę prac, szczególnie w odniesieniu do zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego, nie było możliwe przeprowadzenie metaanalizy. Rodzaje, liczba, miejsca i dawki BTX Większość wybranych badań oceniała skuteczność BTX typu A. Jedno badanie porównało BTX typu A i typu B w leczeniu przerostu mięśnia żwacza. Tylko 2 badania wykorzystały schemat cross-over. W większości badań zastrzyki wykonano zarówno w mięśnie żwacza, jak i skroniowe, przy czym tylko 3 prace zastrzyki wykonały wyłącznie do mięśni żwacza lub skrzydłowo-żuchwowego. Większość prac używała palpacji do określenia miejsc zastrzyków. Potwierdzenie EMG położenia igły w obrębie docelowego mięśnia było wykorzystywane w sześciu badaniach. Kutuk i in. oraz Jadhao i in. użyli ultrasonografii do wykonania zastrzyków. Guarda-Nardini i in. w 2008 r. stosowali ultrasonografię, ale tylko palpację w 2012 r. Łączna ilość jednostek BTX i dawka na pojedynczy mięsień różniły się ogromnie, nawet jeśli traktowano tę samą (mięśniową) patologię, i dlatego nie mogą one być właściwie porównywane. BTX w bólach mięśniowo-powięziowych / miogonii Z analizy literatury wybrano 9 randomizowanych badań klinicznych (tabela 5), które oceniały leczenie bólów mięśniowo-powięziowych głowy i szyi, z łączną liczbą 315 analizowanych pacjentów. Żadnych randomizowanych badań klinicznych nie znaleziono, które w sposób specyficzny traktowały mięśniowe miogonie. Serozotyp BTX-A był podawany we wszystkich badaniach w dawkach od 25 U do 300 U. Większość badań porównywała zastrzyki BTX-A z zastrzykami soli fizjologicznej, podczas gdy 4 badania porównywały BTX-A z terapią laserem niskiego poziomu, fizjoterapią, suchą igłą i aparatami ortodontycznymi. Liczba, lokalizacja (-e) i częstotliwość zastrzyków różniły się między badaniami. Chociaż poszczególne badania stosowały znormalizowany protokół iniekcji, nie można było zidentyfikować wspólnego znormalizowanego protokołu między badaniami. Czas obserwacji pacjenta również różnił się od 28 dni do 7 miesięcy we wszystkich badaniach. Ponadto, z wyjątkiem skali VAS i pomiaru w milimetrach otwarcia ust, które były używane jako zmienne wynikowe we wszystkich pracach, nie można było zidentyfikować innych wspólnych zmiennych wynikowych, aby ocenić skuteczność leczenia. De Carli i in. wykorzystali wartości EMG do oceny wpływu BTX na siły zgryzu, podczas gdy De la Torres Canales i in. wykorzystali EMG, CBCT (do oceny zmian kostnych stawu skroniowo-żuchwowego) i ultrasonografię (do oceny zmian w rozmiarze dotkniętych mięśni). W żadnym z badań nie zgłoszono istotnych działań niepożądanych. Trzy podwójnie zaślepione RCT nie wykazały istotnych różnic między pacjentami leczonymi BTX, a pacjentami otrzymującymi zastrzyki soli fizjologicznej. Nixdorf i in. nie wykazali istotnych statystycznie różnic pod względem intensywności bólu (P = .10), nieprzyjemności (P = .40) i bolesności palpacyjnej mięśni (P = .91), ale stwierdzili istotność statystyczną w maksymalnym otwarciu bez bólu (P = .02) i z bólem (P = .005). Zainteresowanie wzbudziło także względne zmniejszenie się otwarcia ust w grupie otrzymującej BTX. Ernberg i in. stwierdzili minimalne zmniejszenie bólu po 3 miesiącach od zastrzyków BTX w porównaniu z solą fizjologiczną, wnioskując, że BTX ma niską skuteczność kliniczną w leczeniu uporczywego bólu mięśniowo-powięziowego TMD. Jednakże kilka innych badań wykazało istotne statystycznie poprawy poziomów bólu i ruchów żuchwy u pacjentów leczonych BTX. Co ciekawe, inne badania wykazały, że terapia laserem niskiego poziomu i suchą igłą prowadziły do szybszego zmniejszenia bólu niż zastrzyki BTX.

BTX w zaburzeniach stawu skroniowo-żuchwowego

Tylko 4 artykuły zostały uwzględnione dotyczące zastosowania BTX w zaburzeniach wewnątrzstawowych stawu skroniowo-żuchwowego (Tabela 6), z łączną liczbą 64 pacjentów. Tylko 3 badania określiły parametry diagnozowania TMD u wybranych pacjentów. Wszystkie badania wykorzystały BTX-A, ale nie można było ich porównać ze względu na zróżnicowane diagnozy TMD, dawki BTX i miejsca oraz metody wykonania zastrzyków. Patel i wsp.30 zgłosili statystycznie istotne zmniejszenie poziomów bólu po zastrzykach BTX w porównaniu ze solą fizjologiczną w ustawieniu cross-over, ale diagnoza i wybór pacjentów są niejasne. Chociaż nie spełniają one ściśle kryteriów, autorzy zauważyli prospektywne, niekontrolowane i niezaślepione badanie porównawcze31, porównując zastrzyki BTX do leczenia klikania stawu skroniowo-żuchwowego za pomocą podejścia wewnątrz- i pozajamowego do mięśnia skrzydłowo-żuchwowego u pacjentów z potwierdzonym rezonansem magnetycznym przemieszczenia dysku stawu skroniowo-żuchwowego z redukcją. Oba podejścia prowadziły do istotnie zmniejszonego hałasu kliknięcia stawu skroniowo-żuchwowego, ale pozycja dysku stawowego ustalona za pomocą MRI nie uległa zmianie. Pihut i wsp.37 wykazali, że zastrzyki BTX do mięśni żwacza znacząco zmniejszyły średnie siły obciążenia dysku stawowego stawu skroniowo-żuchwowego. Shandilya i wsp.38 oceniali skuteczność przedoperacyjnych zastrzyków BTX u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu ankylozy stawu skroniowo-żuchwowego i wykazali znaczące zmniejszenie poziomów bólu oraz poprawę zakresu otwierania ust.

BTX w bruksizmie

Osiem artykułów dotyczących zastosowania BTX-A w leczeniu bruksizmu zostało wyodrębnionych26,33,39–44. Łącznie przebadano 36 pacjentów. Wszystkie artykuły użyły serotypu BTX-A w leczeniu bruksizmu nocnego. Całkowite dawki BTX-A wahają się od 24 U44 do 100 U.40 Czas obserwacji wynosił od 12 tygodni40–42 do 6 miesięcy.44 Subiektywne objawy bruksizmu były istotnie zmniejszone w grupach otrzymujących BTX.26,39–41,43,44 Ondo i wsp.39 porównali zastrzyki BTX-A i roztwór soli fizjologicznej do mięśnia żwacza i skroniowego u bruksistów. Stwierdzono zmniejszenie poziomów bólu wg skali VAS, poprawę czasu snu oraz zmniejszenie liczby i długości epizodów bruksistycznych w grupie otrzymującej BTX. Shim i wsp.41,42 ocenili skuteczność różnych protokołów iniekcji BTX i stwierdzili, że zastrzyki BTX zmniejszyły maksymalną amplitudę wybuchów EMG w mięśniu żwacza i skroniowym, ale nie liczbę epizodów rhythmic masticatory muscle activity (RMMA) na godzinę w czasie snu. Badając bruksizm u pacjentów z porażeniem mózgowym, Cahlin i wsp.33 nie wykazali żadnego istotnego efektu BTX-A w porównaniu z placebo. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych dotyczących połykania lub mięśni żucia.

BTX w przerostach mięśnia żwacza

Wyodrębniono trzy RCT dotyczące BTX w przeroście mięśnia żwacza, które obejmowały łącznie 169 pacjentów23,45,46 (Tabela 8). Wszystkie trzy badania przeprowadziły pojedyncze podanie BTX, ale oceniano różne serotypy, co utrudniało porównanie dawek. Czas obserwacji różnił się od 16 tygodni45 do 12 miesięcy.46 Skuteczność i bezpieczeństwo inkobotulinum nie różniły się od onabotulinum w leczeniu przerostu mięśnia żwacza do 16 tygodni po zastrzyku.45 Nie było znaczących różnic w czasie wystąpienia efektu między dwoma serotypami BTX dla przerostu mięśnia żwacza.45 Lee i wsp.23 podkreślili, że po 24 tygodniach tylko grupa otrzymująca zastrzyki BTX-A utrzymała istotne zmniejszenie objętości; jednak jeśli oceniano zarówno wyniki zadowolenia pacjenta, jak i obiektywne pomiaru tomografii komputerowej (CT), zarówno BTX-A, jak i BTX-B uważano za skuteczne w leczeniu przerostu mięśnia żwacza. Wydaje się, że BTX-B w stosunku dawki 1:70 ma porównywalną skuteczność, ale krótszy czas działania niż BTX-A.23 W żadnym z badań nie zgłoszono działań niepożądanych. W rezultacie, analiza tych badań dostarcza pewnych wskazań na temat skuteczności BTX w leczeniu bruksizmu, choć dalsze badania są potrzebne, aby potwierdzić te wyniki i ustalić optymalne dawki i protokoły leczenia.

Podsumowując, wybrane badania kliniczne sugerują, że BTX może być skutecznym narzędziem terapeutycznym w leczeniu różnych zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego, w tym przerostu mięśnia żwacza i niektórych przypadków bruksizmu. Jednakże, ze względu na heterogeniczność metod badawczych, różnice w dawkowaniu i trudności w porównaniu wyników między różnymi badaniami, potrzebne są dalsze, dobrze zaprojektowane badania kliniczne, aby lepiej zrozumieć skuteczność i bezpieczeństwo stosowania BTX w tych schorzeniach.

Dyskusja

Celem tego systematycznego przeglądu było podsumowanie aktualnej wiedzy naukowej na temat skuteczności wstrzyknięć toksyny botulinowej (BTX) w leczeniu różnych zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego (TMD). W odróżnieniu od wcześniejszych przeglądów, które ograniczały swój zakres do TMD miogennych, celem niniejszego artykułu było zbadanie konkretnej aplikacji wstrzyknięć BTX w leczeniu innych diagnoz TMD oraz sugestie dotyczące przyszłych badań.

Zidentyfikowano cztery główne kategorie TMD: (1) ból myofascialny (i/lub miogenny); (2) zaburzenia stawu skroniowo-żuchwowego; (3) bruksizm; i (4) hipertrofia mięśnia żwacza. Przeprowadzono obszerne wyszukiwanie za pomocą wielu terminów i słów kluczowych, aby uwzględnić jak najwięcej istotnych badań. Wszystkie badania miały małe wielkości prób, przy czym tylko 4 z 24 badań obejmowały więcej niż 30 uczestników.28,44–46 Wysoki koszt BTX, krótkotrwałe działanie oraz brak zatwierdzonych wskazań do wstrzykiwań BTX do mięśni żucia mogłyby tłumaczyć małą liczbę uczestników w tych badaniach. Tak niska liczba przyczyniła się do oczywistych konsekwencji w zakresie zewnętrznej walidacji wyników.

Ponadto brak ustalonego protokołu wstrzykiwań prowadzi do szerokiej gamy metod leczenia BTX. Większość badań oceniła wyniki pojedynczego wstrzyknięcia BTX do mięśnia żucia, pomijając inne mięśnie żucia, i nie było spójności co do liczby, metody ani miejsca wstrzyknięć. Rzadko wspominano o innych mięśniach żucia, a wpływ wstrzyknięć BTX do wielu mięśni żucia podczas jednej wizyty wymaga dalszych badań. Tylko jedno badanie41 porównało pojedyncze wstrzyknięcie BTX do mięśni żucia z dodatkowym wstrzyknięciem do mięśni skroniowych. Większość badań wykorzystywała palpacyjne lokalizowanie miejsc,25,29,32,34–41,44–46 podczas gdy inne używały ultrasonografii lub EMG do kierowania wstrzyknięciami.26,32,34 Wyraźnie widać, że konieczne są bardziej kontrolowane próby oceniające wyniki różnych dawek, liczby i miejsc wstrzyknięć w celu ustalenia najbardziej skutecznego i bezpiecznego protokołu leczenia dla danego TMD. Większość badań nie podawała informacji na temat wielkości igły, a żadne z nich nie wspomniały o głębokości wstrzyknięcia w mięśnie. Znaczenie głębokości wstrzyknięcia również wymaga dalszych badań.

Zgodnie z wcześniejszymi systematycznymi przeglądami16–19, większość danych popierających skuteczność wstrzyknięcia BTX w leczeniu TMD pochodziła z badań nad bólem mięśniowym lub skurczami mięśni. Było to logiczne oczekiwanie, biorąc pod uwagę dobrze znany główny mechanizm działania BTX. Podobne trudności napotkano przy porównywaniu badań ze względu na różnice w projektach badawczych, słabo zdefiniowane grupy TMD oraz różne kryteria oceny wyników. Pomimo korzyści znalezionych w wielu badaniach, nadal brakuje konsensus co do przydatności wstrzyknięć BTX w leczeniu TMD mięśniowych.4 Wykazana przewaga wstrzyknięć BTX nad placebo27,29,30,32,35,36,38,39 w redukcji poziomów bólu nie została powszechnie potwierdzona w przypadku zwiększenia otwarcia ust i zakresu ruchu żuchwy. Co ciekawe, istnieją sugestie, że inne metody leczenia (np. terapia laserem niskiej intensywności35 i igłowanie na sucho23) mogą przynieść szybszą ulgę w bólu niż wstrzyknięcia BTX, co może wspierać hipotezę, że kilkakrotne wizyty u opiekuna mogą poprawić rezultaty terapii. Wyraźnie potrzebne są dalsze RCT z większymi próbami dobrze zdefiniowanych grup diagnostycznych zgodnie z Kryteriami Diagnostycznymi dla TMD (DC/TMD) oraz dłuższymi okresami obserwacji.

W odniesieniu do zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego, do przeglądu zakwalifikowano jedynie 4 badania,30,31,37,38 wszystkie wykorzystujące różne metody, diagnozy i kryteria oceny wyników, co uniemożliwiło porównanie tych badań i wyciągnięcie wniosków. W szczególności, pomimo tendencji do zgłaszania przewagi BTX nad placebo, niemożliwe było porównanie efektu BTX na różne zaburzenia stawu skroniowo-żuchwowego. Nie znaleziono również ślepych RCT dotyczących wstrzykiwań BTX do mięśnia skrzydłowego bocznego w celu zmniejszenia dźwięku kliknięcia stawu skroniowo-żuchwowego i poprawy przemieszczenia się dysku stawowego. Podobnie brak jest wysokiej jakości dowodów na temat zastosowania wstrzyknięć BTX w celu leczenia stawów skroniowo-żuchwowych, ani innych efektów bezpośredniego wstrzykiwania BTX do tych stawów. Jeśli skuteczność zostanie potwierdzona, takie wstrzyknięcia mogą stanowić potencjalną alternatywę w leczeniu osteoartrozy stawu skroniowo-żuchwowego. Ostatnia literatura reumatologiczna wykazała poprawę bólu i funkcji stawów po wstrzyknięciach BTX bezpośrednio do kilku innych stawów, chociaż wyniki są zmienn. Do tej pory badania na ludziach były małe i wyniki niekonsekwentne.47 Konieczne są kliniczne RCT z dokładnym fenotypowaniem i zdefiniowanymi kryteriami pacjentów, aby określić charakterystykę i kryteria selekcji dla populacji OA, które najprawdopodobniej będą miały korzyści.48 Trzeba zbadać przydatność wstrzyknięć BTX do stawów skroniowo-żuchwowych w celu leczenia zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego, takich jak osteoartroza i zaburzenia wewnętrzne – zarówno bezpośrednio poprzez działanie przeciwbólowe, jak i pośrednio poprzez działanie relaksujące mięśnie.

Literatura na temat bruksizmu jest trudna do analizy ze względu na trudności w rozróżnieniu między efektami BTX na zmniejszenie bruksizmu (czyli zmniejszenie liczby epizodów bruksizmu nocnego) a kontrolą objawów związanych z bruksizmem (czyli zmniejszenie poziomów bólu u populacji osób zdiagnozowanych z bruksizmem).49–51 Dostępne badania są niewystarczające i nie pokazują wystarczająco dużo dowodów na to, że bruksizm można leczyć wstrzyknięciami BTX. Chociaż obiecujące wyniki zostały wykazane w poszczególnych badaniach, konieczne są dalsze kliniczne RCT. Ewoluujące prace nad paradygmatami definicji bruksizmu muszą być uwzględnione przy projektowaniu przyszłych badań na ten temat, skupiając się na możliwej etiologii i właściwej ocenie bruksizmu, która jest znacznie więcej niż tylko zgrzytanie zębami w nocy w związku z pobudzeniem.47 Badania muszą również zdefiniować wskazania do leczenia bruksizmu i stosować standaryzowane protokoły dotyczące dawki, liczby i lokalizacji miejsc wstrzyknięć, itp.

Jeśli chodzi o wskazania estetyczne, istniejące badania potwierdzają przydatność wstrzyknięć BTX w przypadku hipertrofii mięśnia żwacza, wykazując przewagę nad placebo.23,45,46 Jak już zostało wykazane gdzie indziej, obawy dotyczące jakości obecnie dostępnego materiału pojawiły się tutaj, ze względu na słabą opisowość procedur, które zostały wykorzystane do oceny grubości i hipertrofii mięśni.

Te wyniki potwierdzają, że potrzebna jest lepsza precyzyzacja i zwiększona homogeniczność protokołów badawczych, aby osiągnąć dostosowane wskazania do stosowania BTX w leczeniu różnych TMD. W szczególności, przy projektowaniu przyszłych badań należy wziąć pod uwagę dwa możliwe istotne kwestie. Po pierwsze, mając na uwadze dalsze dowody na właściwości modulacji bólu BTX oraz jego potencjalną skuteczność w zarządzaniu objawami bólu neuropatycznego, fundamentalne jest ustalenie różnicowej diagnozy za pomocą zwalidowanych kryteriów diagnostycznych, takich jak DC/TMD,3 przed włączeniem pacjentów do badań klinicznych. Jest to istotne przy uwzględnieniu częstego nakładania się objawów, które często występuje w środowisku klinicznym, a rzadko jest brane pod uwagę w środowisku badawczym. Po drugie, prawie uniwersalny brak informacji dotyczących wyników ośi II (tj. psychospołecznych) jako prognostycznych predyktorów skuteczności różnych metod leczenia. Ponownie, mając na uwadze dobrze znany wpływ tych czynników w ustawieniu klinicznym, należy wziąć pod uwagę biopsychospołeczny model bólu podczas gromadzenia opartych na dowodach informacji.

Kluczowym aspektem dyskusji jest potrzeba dalszych badań, które mogłyby dostarczyć bardziej jednoznacznych odpowiedzi na skuteczność i bezpieczeństwo wstrzyknięć BTX w leczeniu różnych rodzajów TMD. Poprzez stosowanie bardziej spójnych protokołów badawczych, dokładniejsze określanie wskazań oraz uwzględnienie aspektów psychospołecznych, przyszłe badania mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia roli BTX w zarządzaniu TMD oraz bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia tych schorzeń.

Wnioski

Stomatologiczne zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego są bardzo powszechnymi schorzeniami, które zazwyczaj dobrze reagują na różne odwracalne i konserwatywne podejścia. Wydaje się, że BTX zyskuje na popularności ze względu na jego efekty w redukcji skurczów mięśniowych oraz modulacji bólu obwodowego i ośrodkowego. Jednakże, zwłaszcza w odniesieniu zarówno do TMD miogennych, jak i artrogennych, brakuje wysokiej jakości, opartych na dowodach danych wykorzystujących DC/TMD z uwzględnieniem czynników Osi II. Niniejsza ocena literatury została przeprowadzona w celu podsumowania obecnej wiedzy na ten temat. Zidentyfikowano tylko 24 RCT, wszystkie z ograniczeniami, co nie pozwala na wypracowanie zweryfikowanych protokołów zarządzania różnymi stanami TMD. Pomimo tych ograniczeń, dane do chwili obecnej uzasadniają dalsze badania w celu lepszego zidentyfikowania pacjentów, którzy najprawdopodobniej skorzystają, oraz ustalenia najlepszego protokołu (np. miejsce, liczba i dawka wstrzyknięć) dla leczenia różnych TMD (np. bóle mięśniowe, osteoartroza stawu skroniowo-żuchwowego i zaburzenia wewnętrznego). Takie badania są wymagane, zanim rutynowe kliniczne stosowanie BTX w leczeniu TMD będzie mogło być zalecane. Główne wnioski Leczenie BTX zyskuje na popularności; jednak wyniki dotychczasowych badań są w pewnym stopniu dwuznaczne, a BTX nie jest koniecznie lepszy od obecnie dostępnych mniej inwazyjnych i mniej kosztownych metod konserwatywnego leczenia. Istnieją dobre naukowe dowody na skuteczność leczenia BTX w przypadku hipertrofii mięśnia żwacza oraz dwuznaczne dowody na jego zastosowanie w leczeniu bólu mięśniowo-powięziowego żuchwy. Jednak brakuje dowodów na skuteczność leczenia zaburzeń stawowych stawu skroniowo-żuchwowego. Konieczne są dalsze kontrolowane badania o ulepszonym projektowaniu metodologicznym, aby zidentyfikować rodzaje pacjentów z TMD, którzy najprawdopodobniej skorzystają z leczenia za pomocą wstrzykiwań BTX i ustalić standaryzowane protokoły.

Źródła:

• Ohrbach R, Bair E, Fillingim RB, et al. Clinical orofacial characteristics associated with risk of first-onset TMD: The OPPERA prospective cohort study. J Pain. 2013;14(12 suppl):T33–T50. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. Temporomandibular Disorders: Priorities for Research and Care. Washington, DC: The National Academies Press; 2020. [PubMed] [Google Scholar]
• Schiffman E, Ohrbach R, Truelove E, et al. Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (DC/TMD) for clinical and research applications: Recommendations of the International RDC/TMD Consortium Network and Orofacial Pain Special Interest Group. J Oral Facial Pain. 2014;28:6–27. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Bouloux G, Koslin MG, Ness G, Shafer D. Temporomandibular joint surgery. J Oral Maxillofac Surg. 2017;75(8S):e195–e223. [PubMed] [Google Scholar]
• Guarda-Nardini L, Manfredini D, Berrone S, Frerronato G. Total temporomandibular joint prosthesis as a surgical option for severe mouth opening restriction, A case report of a bilateral intervention. Reumatismo. 2007;59:322–327. [PubMed] [Google Scholar]
• Foster KA, Bigalke H, Aoki KR. Botulinum neurotoxin – from laboratory to bedside. Neurotox Res. 2006;9:133–140. [PubMed] [Google Scholar]
• Dressler D. Therapeutically relevant features of botulinum toxin drugs. Toxicon. 2020;175:64–68. [PubMed] [Google Scholar]
• Dressler D, Benecke R. Pharmacology of therapeutic botulinum toxin preparations. Disabil Rehabil. 2007;29:1761–1768. [PubMed] [Google Scholar]
• Aoki KR. Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A. Neurotox. 2005;26:785–793. [PubMed] [Google Scholar]
• Durham PL, Cady R, Cady R. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: Implications for migraine therapy. Headache. 2004;44:35–42. discussion 42–33. [PubMed] [Google Scholar]
• Lucioni A, Bales GT, Lotan TL, McGehee DS, Cook SP, Rapp DE. Botulinum toxin type A inhibits sensory neuropeptide release in rat bladder models of acute injury and chronic inflammation. BJU Int. 2008;101:366–370. [PubMed] [Google Scholar]
• Cui M, Khanijou S, Rubino J, Aoki KR. Subcutaneous administration of botulinun toxin A reduces formain-induced pain. Pain. 2004;107:125–133. [PubMed] [Google Scholar]
• Kharatmal SB, Singh JN, Sharma SS. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets for treatment of painful diabetic neuropathy. Min Rev Med Chem. 2015;15:1134–1147. [PubMed] [Google Scholar]
• Matak I, Riederer P, Lacković Z. Botulinum toxin’s axonal transport from periphery to the spinal cord. Neurochem Int. 2012;61:236–239. [PubMed] [Google Scholar]
• Safarpour Y, Jabbari B. Botulinum toxin treatment of pain syndromes -an evidence based review. Toxicon. 2018;147:120–128. [PubMed] [Google Scholar]
• Thambar S, Kulkarni S, Armstrong S, Nikolorakos D. Botulinum toxin in the management of temporomandibular disorders: A systematic review. Br J Oral Maxillofac Surg. 2020;58:508–519. [PubMed] [Google Scholar]
• Chen YW, Chiu YW, Chen CY, Chuang SK. Botulinum toxin therapy for temporomandibular joint disorders: A systematic review of randomized controlled trials. Int J Oral Maxillofac Surg. 2015;44:1018–1026. [PubMed] [Google Scholar]
• Patel J, Cardoso JA, Mehta S. A systematic review of botulinum toxin in the management of patients with temporomandibular disorders and bruxism. Br Dent J. 2019;226:667–672. [PubMed] [Google Scholar]
• Machado D, Martimbianco ALC, Bussadori SK, Pacheco RL, Riera R, Santos EM. Botulinum toxin type A for painful temporomandibular disorders: Systematic review and meta-analysis. J Pain. 2020;21:281–293. [PubMed] [Google Scholar]
• Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. J Clin Epidemiol. 2009;62:1006–1012. [PubMed] [Google Scholar]
• Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. ed 2. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2000. [Google Scholar]
• Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17:1–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Lee DH, Jin SP, Cho S, et al. RimabotulinumtoxinB versus OnabotulinumtoxinA in the treatment of masseter hypertrophy: A 24-week double-blind randomized split-face study. Dermatology. 2013;226:227–232. [PubMed] [Google Scholar]
• Nixdorf DR, Heo G, Major PW. Randomized controlled trial of botulinum toxin A for chronic myogenous orofacial pain. Pain. 2002;99:465–473. [PubMed] [Google Scholar]
• Ernberg M, Hedenberg-Magnusson B, List T, Svensson P. Efficacy of botulinum toxin type A for treatment of persistent myofascial TMD pain: A randomized, controlled, double-blind multicenter study. Pain. 2011;152:1988–1996. [PubMed] [Google Scholar]
• Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G. Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: A controlled placebo pilot study. Cranio. 2008;26:126–135. [PubMed] [Google Scholar]
• Guarda-Nardini L, Stecco A, Stecco C, Masiero S, Manfredini D. Myofascial pain of the jaw muscles: Comparison of short-term effectiveness of botulinum toxin injections and fascial manipulation technique. Cranio. 2012;30:95–102. [PubMed] [Google Scholar]
• von Lindern JJ, Niederhagen B, Bergé S, Appel T. Type A botulinum toxin in the treatment of chronic facial pain associated with masticatory hyperactivity. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61:774–778. [PubMed] [Google Scholar]
• Kurtoglu C, Gur OH, Kurkcu M, Sertdemir Y, Guler-Uysal F, Uysal H. Effect of botulinum toxin-A in myofascial pain patients with or without functional disc displacement. J Oral Maxillofac Surg. 2008;66:1644–1651. [PubMed] [Google Scholar]
• Patel AA, Lerner MZ, Blitzer A. IncobotulinumtoxinA injection for temporomandibular joint disorder. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2017;126:328–333. [PubMed] [Google Scholar]
• Altaweel AA, Elsayed SA, Baiomy AABA, Abdelsadek SE, Hyder AA. Extraoral versus intraoral botulinum toxin type A injection for management of temporomandibular joint disc displacement with reduction. J Craniofac Surg. 2019;30:2149–2153. [PubMed] [Google Scholar]
• Kütük SG, Özkan Y, Kütük M, Özdaş T. Comparison of the efficacies of dry needling and Botox methods in the treatment of myofascial pain syndrome affecting the temporomandibular joint. J Craniofac Surg. 2019;30:1556–1559. [PubMed] [Google Scholar]
• Cahlin BJ, Lindberg C, Dahlström L. Cerebral palsy and bruxism: Effects of botulinum toxin injections-A randomized controlled trial. Clin Exp Dent Res. 2019;5:460–468. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Jadhao VA, Lokhande N, Habbu SG, Sewane S, Dongare S, Goyal N. Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain and occlusal force characteristics of masticatory muscles in bruxism. Indian J Dent Res. 2017;28:493–497. [PubMed] [Google Scholar]
• De Carli BM, Magro AK, Souza-Silva BN, et al. The effect of laser and botulinum toxin in the treatment of myofascial pain and mouth opening: A randomized clinical trial. J Photochem Photobiol. 2016;159:120–123. [PubMed] [Google Scholar]
• De la Torre Canales G, Alvarez-Pinzon N, Muñoz-Lora VRM, et al. Efficacy and safety of botulinum toxin type A on persistent myofascial pain: A randomized clinical trial. Toxins (Basel) 2020;12:395. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Pihut ME, Margielewicz J, Kijak E, Wiśniewska G. Evaluation of articular disc loading in the temporomandibular joints after prosthetic and pharmacological treatment in model studies. Adv Clin Exp Med. 2017;26:455–460. [PubMed] [Google Scholar]
• Shandilya S, Mohanty S, Sharma P, Chaudhary Z, Kohli S, Kumar RD. Effect of preoperative intramuscular injection of botulinum toxin A on pain and mouth opening after surgical intervention in temporomandibular joint ankylosis cases: A controlled clinical trial. J Oral Maxillofac Surg. 2020;78:916–926. [PubMed] [Google Scholar]
• Ondo WG, Simmons JH, Shahid MH, Hashem V, Hunter C, Jankovic J. Onabotulinum toxin-A injections for sleep bruxism: A double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 2018;90:e559–e564. [PubMed] [Google Scholar]
• Lee SJ, McCall WD, Kim YK, Chung SC, Chung JW. Effect of botulinum toxin injection on nocturnal bruxism: A randomized controlled trial. Am J Phys Med Rehabil. 2010;89:16–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Shim YJ, Lee MK, Kato T, Park HU, Heo K, Kim ST. Effects of botulinum toxin on jaw motor events during sleep in sleep bruxism patients: A polysomnographic evaluation. J Clin Sleep Med. 2014;10:291–298. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Shim YJ, Lee HJ, Park KJ, Kim HT, Hong IH, Kim ST. Botulinum toxin therapy for managing sleep bruxism: A randomized and placebo- controlled trial. Toxins. 2020;12:168. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang LD, Liu Q, Zou DR, Yu LF. Occlusal force characteristics of masseteric muscles after intramuscular injection of botulinum toxin A(BTX – A)for treatment of temporomandibular disorder. Br J Oral Maxillofac Surg. 2016;54:736–740. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaya DI, Ataoglu H. Botulinum toxin treatment of temporomandibular joint pain in patients with bruxism: A prospective and randomized clinical study. Niger J Clin Pract. 2021;24:412–417. [PubMed] [Google Scholar]
• Lee JH, Park JH, Lee SK, et al. Efficacy and safety of incobotulinum toxin A in periocular rhytides and masseter hypertrophy: Side-by-side comparison with onabotulinum toxin A. J Dermatol Treat. 2014;25:326–330. [PubMed] [Google Scholar]
• Wei J, Xu H, Dong J, Li Q, Dai C. Prolonging the duration of masseter muscle reduction by adjusting the masticatory movements after the treatment of masseter muscle hypertrophy with botulinum toxin type A injection. Dermatol Surg. 2015;41(suppl 1):s101–s109. [PubMed] [Google Scholar]
• Khenioui H, Houvenagel E, Catanzariti JF, Guyot MA, Agnani O, Donze C. Usefulness of intraarticular botulinum injections: A systematic review. Joint Bone Spine. 2016;83:149–154. [PubMed] [Google Scholar]
• Arendt-Nielsen L, Jiang GL, DeGryse R, Turkel CC. Intra-articular onabotulinumtoxinA [sic] in osteoarthritis knee pain: Effect on human mechanistic pain biomarkers and clinical pain. Scand J Rheumatol. 2017;46:303–316. [PubMed] [Google Scholar]
• Lobbezoo F, Ahlberg J, Raphael KG, et al. International consensus on the assessment of bruxism: Report of a work in progress. J Oral Rehabil. 2018;45:837–844. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Manfredini D, Winocur E, Guarda-Nardini L, Paesani D, Lobbezoo F. Epidemiology of bruxism in adults: A systematic review of the literature. J Orofac Pain. 2013;27:99–110. [PubMed] [Google Scholar]
• Manfredini D, Serra-Negra J, Carboncini F, Lobbezoo F. Current concepts of bruxism. Int J Prosthodont. 2017;30:437–438. [PubMed] [Google Scholar]