Tłumaczenie oryginalnego artykułu: Scott Alan B. MD; Honeychurch Dennis MS; Brin Mitchell F. MD, Early development history of Botox (onabotulinumtoxinA), Medicine (Baltimore) 2023 Jul 1;102(S1):e32371
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10374179/
Streszczenie
Rozwój Botox (onabotulinumtoxinA) rozpoczął się w latach 70. XX wieku, gdy Dr. Scott próbował zidentyfikować substancję do wstrzykiwań, która osłabiłaby dodatkowe mięśnie gałki ocznej u pacjentów ze zezem jako alternatywę dla operacji mięśniowej. To poszukiwanie doprowadziło do odkrycia toksyny botulinowej typu A, którą testowano i rozwijano przez kolejne 15 lat. W miarę przechodzenia toksyny botulinowej typu A od substancji eksperymentalnej do produktu wymagającego zatwierdzenia przez FDA, opracowano pierwsze metody wytwarzania i procedury kontroli jakości dla Oculinum, produktu toksyny botulinowej typu A, który ostatecznie został sprzedany firmie Allergan i stał się znany jako botoks.
Dr. Alan Scott
W latach 70. wyniki operacji na zez pozostawiały wiele do życzenia – nawet do 40% pacjentów potrzebowało ponownej operacji. Rozpoczęliśmy badania nad różnymi substancjami, które można by wstrzyknąć do mięśni, aby je osłabić i spowodować trwałe zmiany w ich ustawieniu. Wspólnie z Carterem Collinsem opracowaliśmy igły do wstrzykiwań pokryte teflonem, wyposażone w elektromiografię, co pozwalało nam identyfikować i wstrzykiwać konkretne mięśnie. Te metody są powszechnie stosowane dzisiaj. Informacje o lokalnym działaniu wstrzykiwanej toksyny botulinowej typu A poznałem z rozdziału Daniela Drachmana opisującego efekty toksyny na rozwój tylnych kończyn kurcząt. Drachman otrzymał toksynę botulinową typu A od Eda Schantza, który wytwarzał ją w Instytucie Badań nad Żywnością na Uniwersytecie Wisconsin. Ed Schantz hojnie dostarczał nam toksynę na większość kolejnych eksperymentów i protokołów klinicznych.
Po różnych badaniach określających siłę i efekt toksyny na szczurach, myszach i kotach, wstrzyknąłem mięśnie oczu małpami toksyną botulinową typu A. W ciągu następnych kilku dni pojawił się paraliż mięśnia i zmieniła się pozycja oczu. Osłabienie mięśnia było dość specyficzne i przedłużone, z niewielkimi skutkami ubocznymi i brakiem widocznej toksyczności ogólnej. Wyniki te opublikowaliśmy w naszej pracy z 1973 roku. Od razu zauważyłem wartość toksyny botulinowej typu A i sądziłem, że będzie przydatna w blefarospazmie i innych stanach nadmiernego napięcia mięśniowego (choć nie przewidywałem zastosowań kosmetycznych!).
Przeprowadziliśmy wiele kolejnych badań, aby ocenić stabilność, dawkowanie i toksyczność toksyny botulinowej typu A. Sformułowaliśmy toksynę do użytku ludzkiego, którą dostarczył nam Schantz; neurotoksyna wymaga stabilizatora białkowego, więc zamiast żelatyny stosowanej w pracy laboratoryjnej, użyliśmy ludzkiej surowicy albuminowej (HSA), zatwierdzonego leku, podczas gdy żelatyna była niezatwierdzonym produktem zwierzęcym. Chociaż początkowo dawki toksyny podawane były w nanogramach lub mikrogramach, przenieśliśmy się do stosowania jednostek opartych na teście LD50 na myszach, ponieważ interesowała nas biologiczna aktywność, a nie masa toksyny. Dzięki badaniom przeprowadzonym na małpach i wielu podobieństwom między małpami a ludźmi, mieliśmy dobry pomysł na dawki do stosowania u pacjentów. Niemniej jednak protokół ustalony przez szpital wymagał rozpoczęcia od dawek kilka rzędów wielkości poniżej tych, które uważaliśmy za skuteczne.
Mimo wcześniejszego doświadczenia z charakteryzowaniem i wstrzykiwaniem toksyny botulinowej typu A u małp, wstrzyknięcie pierwszego pacjenta było nadal emocjonalnym przeżyciem. Nie wiedziałem, czy będę w stanie utrzymać rękę stabilną podczas wstrzykiwań. Pierwszy pacjent, któremu wstrzyknąłem toksynę, przeszedł operację odwarstwienia siatkówki i został z jednym okiem przyciągniętym na bok. Był gotowy na otrzymanie toksyny botulinowej typu A jako eksperymentalnego leczenia. Nie spodziewaliśmy się żadnych istotnych reakcji niepożądanych, ale zgodnie z protokołem musieliśmy go zatrzymać w oddziale intensywnej opieki szpitalnej na 3 dni po wstrzyknięciach. Protokół wymagał bardzo małej początkowej dawki, która miała prawidłowy efekt prostowania oka, ale utrzymywała się tylko przez kilka tygodni.
Po początkowym sukcesie w leczeniu zezu zaczęliśmy wstrzykiwać pacjentów z innymi chorobami neuromięśniowymi, takimi jak blefarospazm, które naszym zdaniem mogłyby skorzystać z osłabienia mięśni ogniskowego. Wykonałem początkowe wstrzyknięcia u pacjentów z tortykolisą, a następnie przekazałem to doświadczenie Josephowi Tsui, neurologowi z Kanady. Wykonałem również wstrzyknięcia u dwóch pacjentów z stwardnieniem rozsianym mających spastykę mięśni biodrowych. Ostatecznie inni lekarze zainteresowali się stosowaniem toksyny botulinowej typu A, i zaczęliśmy otrzymywać wiele zapytań o to lekarstwo. Stało się jasne, że musimy zwiększyć naszą zdolność produkcyjną, aby sprostać zapotrzebowaniu, chociaż moje główne zainteresowanie skupiało się na badaniach, a nie na opracowywaniu produktu. Nasza laboratoria miała politykę patentową, zgodnie z którą deklarowaliśmy przedmioty lub procesy o możliwej zdolności do opatentowania. Prawnicy stwierdzili, że nasza praca z 1973 roku opublikowała koncepcje działania toksyny, chociaż było to lata przed wykazaniem skuteczności klinicznej, więc nigdy nie ubiegaliśmy się o patent.
Mr. Dennis Honeychurch
W momencie gdy dołączyłem do Ala Scotta w 1983 roku, już miał on zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności toksyny botulinowej typu A w leczeniu zezów w badaniach klinicznych, ale brakowało mu licencji, aby przenieść ją z statusu nowego leku badawczego (IND) do zatwierdzonego statusu biologicznego produktu (Rys. 1). Potrzebowaliśmy produktu i licencji na placówkę wydaną przez Centrum Oceny i Badań Biologicznych (CBER) Agencji Żywności i Leków (FDA), zwykle wydawanych dużym korporacjom pod jednym kierownictwem. Produkcja leków i ich testowanie musiały zostać przeniesione z placówki badawczej w bardziej odpowiednie miejsce. Pierwszym krokiem w kierunku uzyskania licencji było ustanowienie standardów Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) i Zapewnienia Jakości, które obejmowały procedury operacyjne i kontrolę jakości – ogółem ponad 100 procedur. Miałem doświadczenie z GMP w mojej pracy jako farmaceuta radiofarmaceuta w marynarce wojennej, a to doświadczenie pomogło w opracowaniu tych procedur.
Jednakże nie mieliśmy funduszy ani ekspertyzy, aby utworzyć placówkę produkcyjną i testową, a duże firmy farmaceutyczne chciały trzymać się z dala. W rzeczywistości myślę, że większość firm odkładała słuchawkę, kiedy Alan Scott dzwonił i wspominał słowo „toksyna”. Na szczęście FDA wykazała się odpowiednią elastycznością w swoich wymaganiach dotyczących licencji i pozwoliła nam zlecić niektóre etapy produkcji, pod warunkiem że jedno z naszych osób nadzoruje proces. Oprócz nadzorowania procesu produkcyjnego, Alan lub ja zakładaliśmy kombinezony i wchodziliśmy do czystej sali klasy 100, używanej do produkcji. Oboje byliśmy zaszczepieni przeciwko skutkom toksyny i jako tacy wykonywaliśmy dwa pierwsze krytyczne rozcieńczenia. Dało nam to rozcieńczony roztwór toksyny, który był bezpieczny do przetwarzania przez techników. Pamiętam, że pierwszy próbny bieg z automatyczną maszyną do napełniania nie był zbyt udany – prawie wszystkie fiolki pękły. Po tym proces został przeniesiony do czystej sali i fiolki były napełniane ręcznie. Technicy stali się bardzo wydajni i potrafili produkować partie po 10 000 fiolków, które były pakowane z suchym lodem i wysyłane z powrotem do San Francisco. Wtedy musieliśmy zgłosić suchy lód jako przedmiot niebezpieczny, ale toksyna botulinowa typu A była z niego wyłączona!
Dr. Alan Scott
W początkowych dniach prosiliśmy o datki w wysokości 25 dolarów za każdą fiolkę toksyny botulinowej typu A, którą wysyłaliśmy, a pieniądze szły na badania naukowe w Smith-Kettlewell. Po zatrudnieniu dodatkowego personelu do pomocy w testach i statystyce, podnieśliśmy prośbę o datki do 40 dolarów za fiolkę, ale na pewno nie dorobiliśmy się bogactwa. W rzeczywistości Dennis i ja pracowaliśmy głównie za darmo, a ja musiałem zastawić swój dom, aby pokryć niektóre koszty i wyposażenie.
Ostatecznie musieliśmy zatrzymać produkcję toksyny botulinowej typu A – która w międzyczasie nazywała się już Oculinum – ponieważ zarząd Smith-Kettlewell ani ubezpieczyciele nie chcieli, abyśmy rozprowadzali toksynę do użytku ludzkiego, więc musieliśmy zamknąć produkcję. Do tego czasu Oculinum stało się głównym leczeniem blefarospazmu, a pacjenci byli niezwykle zaniepokojeni, gdy już nie mogli go dostać. Wysłali Agencji Żywności i Leków lawinę listów, co spowodowało aktywne zaangażowanie się FDA.
Dr. Mitchell Brin
Pamiętam, kiedy to się stało – byłem klinicystą, który używał toksyny w Columbia University. Musieliśmy iść do Komisji Rewizyjnej Instytucji (IRB) z listem od ubezpieczyciela. Powiedzieli nam, że możemy kontynuować leczenie pacjentów, którzy już brali udział w protokole, ale nie możemy zapisywać nowych pacjentów. Było to prawdziwe dla niemal wszystkich badaczy w tamtym czasie, chociaż badacze Narodowych Instytutów Zdrowia mogli stosować lek u nowych pacjentów.
Mr. Dennis Honeychurch Po opuszczeniu Smith-Kettlewell przenieśliśmy wszystkie testy, przechowywanie i wysyłanie do budynku w Berkeley naprzeciwko obiektu do testowania na zwierzętach. Było to wygodne, ponieważ obiekt do testowania na zwierzętach miał procedury i dokumentację spełniające wymagania FDA, które zgodne były z częścią uczestnictwa w procesie licencjonowania. Na przykład po przygotowaniu dawek toksyny botulinowej typu A pod kątem siły, bezpieczeństwa/tożsamości, personel przechodził na drugą stronę ulicy i podawał myszom zastrzyki. Nasza nowa placówka zapewniała przestrzeń potrzebną do przeprowadzania licznych procedur testowania produktu, etykietowania, przechowywania, wysyłki oraz biurowej przestrzeni.
Ponownie, ograniczony budżet zmusił nas do bycia kreatywnymi. Posiadaliśmy kabinę przepływu laminarnego do wykonywania testów sterylności, ale potrzebowaliśmy czystego miejsca z dodatnim ciśnieniem, aby umieścić kabinę. Alan i ja zbudowaliśmy pokój wewnątrz większego pomieszczenia, aby izolować kabinę. Zmodyfikowaliśmy kabinę tak, aby niewielka ilość powietrza dostarczana do kabinu pochodziła z głównego pomieszczenia przez wlot powietrza. Zapewniło to odpowiednią różnicę ciśnień, aby zamknięte pomieszczenie było pod dodatnim ciśnieniem.
Ponieważ nasz produkt był suszony pod próżnią, musieliśmy zweryfikować proces. Ostateczny produkt zawierał tylko 1,4 miligrama substancji dodatkowych [0,5 mg albuminy surowicy ludzkiej i 0,9 mg chlorku sodu], i musieliśmy testować w zakresie mikrogramów. Nie mogliśmy sobie pozwolić na zakup drogiego instrumentu, którego używała FDA, więc musieliśmy znaleźć kreatywne rozwiązanie. Ostatecznie połączyliśmy kilka fiolków rurkami, zastosowaliśmy ciepło, a następnie wdmuchnęliśmy je suchym azotem do tańszego instrumentu, który mógł odczytywać ilości wilgoci w zakresie mikrogramów.
Dr. Alan Scott
Po przeniesieniu się do placówki w Berkeley, założyliśmy spółkę pod nazwą Oculinum, uzyskaliśmy ubezpieczenie i kontynuowaliśmy produkcję, jednocześnie poszukując firmy farmaceutycznej zainteresowanej podjęciem produktu. W okolicach 1984 roku skontaktowałem się z 6 firmami farmaceutycznymi, w tym z Allerganem, aby produkować lek. Wszystkie odmówiły ze względu na ryzyko, ograniczony rynek lub brak patentowości. Po uzyskaniu licencji na lek dla Oculinum Inc., wahaliśmy się, aby zajmować się komercyjną sprzedażą leku. Do tego czasu opublikowano wiele prac na temat zastosowania toksyny w różnych zaburzeniach, a tysiące fiolków zostało użytych. Allergan wysłał przedstawiciela na spotkania badawcze, a oni zainteresowali się potencjałem leku. Zgodziliśmy się dostarczyć lek Allerganowi, który miał go wprowadzić na rynek. Mr. Dennis Honeychurch Po tym jak Allergan kupił Oculinum, pracowałem tam jako konsultant przez 4 lata. Było trudno odejść, ponieważ miałem tam wielu dobrych kolegów.
Dr. Mitchell Brin
Oculinum zostało zatwierdzone przez FDA 29 grudnia 1989 roku do leczenia zezów i blefarospazmu związanego z dystonią u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Allergan miał umowę dystrybucyjną z Oculinum Inc., z której później przejął produkt Oculinum w 1991 roku. Został on przemianowany na Botox w 1992 roku (początkowo nazwany jako ten sam produkt produkowany przez Alana Scotta). Jak przewidywał Alan Scott, Botox okazał się przydatny w leczeniu torsji szyi (dystonia szyjna) i innych stanów nadczynności mięśni, takich jak spastyczność kończyn. Stosowanie rozszerzyło się o linie hiperfunkcjonalne twarzy. Jak omówiono gdzie indziej w tym tomie, mechanizm działania toksyny botulinowej typu A nie ogranicza się tylko do motoneuronów szkieletowych, ale obejmuje również neurony układu autonomicznego, jak w nadmiernej potliwości pachowej i nadczynności pęcherza, oraz wybrane włókna czuciowe, jak w przewlekłej migrenie. Te mechanizmy doprowadziły do stosowania i zatwierdzenia Botoxu i Botoxu Kosmetycznego w 15 wskazaniach w Stanach Zjednoczonych i 26 wskazaniach w około 100 krajach, przy różnych wskazaniach zgodnie z lokalnymi etykietami.
Podziękowania Wsparcie pisarskie i redakcyjne dla autorów zapewniła Mary Ann Chapman, PhD, sfinansowane przez AbbVie. Wszyscy autorzy spełniają kryteria autorstwa ICMJE.
Źródła:
[1] Drachman DB. Botulinum toxin as a tool for research on the nervous system. In: Simpson LL, (ed). Neuropoisons. New York: Plenum Press. 1971:325–347. [Google Scholar]
[2] Scott AB, Rosenbaum A, Collins CC. Pharmacologic weakening of extraocular muscles. Invest Ophthalmol. 1973;12:924–7. [PubMed] [Google Scholar]
[3] Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophthalmology. 1980;87:1044–9. [PubMed] [Google Scholar]
[4] Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79:734–70. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[5] Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, et al.. Localized injections of botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Mov Disord. 1987;2:237–54. [PubMed] [Google Scholar]
[6] Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, Calne S, Calne DB. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet. 1986;2:245–7. [PubMed] [Google Scholar]
[7] Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, Varelas M, Hashimoto SA, Calne DB. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. Ann Neurol. 1990;28:512–5. [PubMed] [Google Scholar]
[8] Carruthers JA, Lowe NJ, Menter MA, et al.. BOTOX Glabellar Lines I Study Group. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol. 2002;46:840–9. [PubMed] [Google Scholar]
[9] Carruthers JD, Lowe NJ, Menter MA, Gibson J, Eadie N; Botox Glabellar Lines II Study Group. Botox Glabellar Lines IISG. Double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of botulinum toxin type A for patients with glabellar lines. Plast Reconstr Surg. 2003;112:1089–98. [PubMed] [Google Scholar]
[10] Naumann M, Lowe NJ. Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised, parallel group, double blind, placebo controlled trial. BMJ 2001;323:596–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[11] Lowe NJ, Glaser DA, Eadie N, Daggett S, Kowalski JW, Lai P-Y; North American Botox in Primary Axillary Hyperhidrosis Clinical Study Group. Botulinum toxin type A in the treatment of primary axillary hyperhidrosis: a 52-week multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and safety. J Am Acad Dermatol. 2007;56:604–11. [PubMed] [Google Scholar]
[12] Nitti VW, Dmochowski R, Herschorn S, et al.. EMBARK Study Group. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol. 2013;189:2186–93. [PubMed] [Google Scholar]
[13] Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, et al.. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol. 2012;187:2131–9. [PubMed] [Google Scholar]
[14] Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, et al.. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2011;60:742–50. [PubMed] [Google Scholar]
[15] Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, et al.. PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia. 2010;30:793–803. [PubMed] [Google Scholar]
[16] Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, et al.. PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia. 2010;30:804–14. [PubMed] [Google Scholar]
Toksyna botulinowa, jest znana głównie z zastosowania w medycynie estetycznej, jednak coraz częściej znajduje swoje zastosowanie również w stomatologii. W stomatologii botoks może być wykorzystywany w różnych kontekstach, głównie w celu leczenia pewnych schorzeń oraz poprawy komfortu pacjenta. Oto kilka sposobów, w jakich botoks jest stosowany w stomatologii:
- Leczenie bruksizmu. Botoks może być używany do leczenia bruksizmu, czyli nawykowego zgrzytania zębami. Iniekcje botoksu w mięśnie żuchwy mogą zmniejszyć siłę zaciskania szczęki i zmniejszyć szkodliwe naciski na zęby oraz stawy skroniowo-żuchwowe, co może złagodzić ból i zminimalizować uszkodzenia zębów.
- Leczenie nadmiernego napięcia mięśniowego: Botoks może być również stosowany w celu złagodzenia nadmiernego napięcia mięśniowego w okolicy szczęki. U osób cierpiących na zespół mięśniowo-skroniowy, w którym mięśnie żuchwy są nadmiernie napięte, botoks może pomóc w zmniejszeniu tego napięcia i złagodzeniu objawów startych zębów.
- Leczenie chrypki spowodowanej nadmiernym napięciem mięśni gardła. W niektórych przypadkach nadmierna aktywność mięśni gardła może prowadzić do chrypki lub innych problemów głosowych. Botoks może być stosowany w celu tymczasowego osłabienia tych mięśni, co może pomóc w złagodzeniu objawów.
Botoks w stomatologii jest stosowany zwykle w przypadkach, gdy konwencjonalne metody leczenia nie przynoszą oczekiwanych rezultatów lub w przypadkach, gdy istnieje potrzeba tymczasowego osłabienia określonych mięśni w celu złagodzenia objawów.