Tłumaczenie oryginalnego artykułu: Mitchell F Brin, Rami Burstein, Botox (onabotulinumtoxinA) mechanism of action, Medicine 102(S1):p e32372, July 01, 2023.
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10374191/
Streszczenie
Badania z lat 20. XX wieku wykazały, że neurotoksyna botulinowa typu A (BoNT/A) hamuje aktywność zakończeń nerwów ruchowych i przywspółczulnych, co potwierdzono kilka dekad później jako wynik zmniejszonego uwalniania acetylocholiny. Lata 70. były okresem badań nad mechanizmami komórkowymi wspomaganych użyciem neutralizujących przeciwciał jako narzędzi farmakologicznych: BoNT/A znikał z dostępności dla neutralizujących przeciwciał w ciągu kilku minut, choć początek osłabienia mięśni trwał kilka godzin. Eksperymentalnie potwierdzono wieloetapowy mechanizm, który obecnie jest uznawany za składający się ogólnie z wiązania z zakończeniami nerwowymi, internalizacji oraz lizy lub rozszczepienia białka (SNAP-25: synaptosomalny białko związane z błoną presynaptyczną, o masie 25 kDa), będącego częścią kompleksu SNARE (Soluble NSF Attachment protein REceptor) potrzebnego do dokowania i fuzji pęcherzyków synaptycznych. Kliniczne zastosowanie produktu BoNT/A, onabotulinumtoxinA, opierało się na jego zdolności do redukcji skurczów mięśni poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny z zakończeń ruchowych. Mechanizmy sensoryczne onabotulinumtoxinA zostały teraz zidentyfikowane, co wspiera jego skuteczne leczenie przewlekłej migreny i naglącego nietrzymania moczu przy nadreaktywnym pęcherzu. Badania nad mechanizmami migreny doprowadziły do badań anatomicznych dokumentujących włókna bólowe, które wysyłają aksony przez szwy czaszki na zewnątrz głowy – potencjalną drogą, przez którą zastrzyki zewnątrzczaszkowe mogą wpływać na procesy wewnątrzczaszkowe. Kilka badań klinicznych zidentyfikowało również korzyści onabotulinumtoxinA w leczeniu dużej depresji, które przypisano centralnym reakcjom wywołanym przez sprzężenie zwrotne z ruchu mięśni twarzy i skóry. Ogólnie rzecz biorąc, historia BoNT/A wyróżnia się badaniami podstawowymi, które stymulowały zastosowanie kliniczne i, przeciwnie, obserwacjami klinicznymi, które pobudziły badania podstawowe nad nowymi mechanizmami działania.
1. Wczesne obserwacje
Pierwszy systematyczny opis neurologicznych efektów neurotoksyny botulinowej (BoNT) został opublikowany przez niemieckiego lekarza Justinusa Kernera w XIX wieku, który opisał objawy występujące u osób po spożyciu niewłaściwie konserwowanej żywności. W 1897 roku belgijski mikrobiolog van Ermengem doniósł, że objawy były spowodowane przez bakterie, które ostatecznie stały się znane jako Clostridium botulinum. W 1905 roku Tchitchikine odkrył, że bakterie te wytwarzają substancję neuroaktywną, co przygotowało grunt pod badania nad mechanizmem działania. Następnie Dickson i Shevky ustalili, że BoNT działa na zakończenia nerwów przywspółczulnych i ruchowych, co doprowadziło do odkrycia pod koniec lat 40. i na początku lat 50. XX wieku, że BoNT serotypu A (BoNT/A) hamuje uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwów ruchowych.
Badania nad syntezą i strukturą BoNT pomogły zrozumieć mechanizm działania. Próby oczyszczania rozpoczęły się od Hermanna Sommera w latach 20. XX wieku i zakończyły się krystalizacją BoNT/A przez Carla Lamannę w latach 40. XX wieku. Później zidentyfikowano zarówno neurotoksynę, jak i białka towarzyszące neurotoksynie (NAP) w toksynie krystalicznej, co doprowadziło do wniosku, że BoNT są produkowane jako kompleksy toksyn prekursorowych. Stwierdzono, że część neurotoksyny kompleksu to białko o masie około 150 kDa, syntetyzowane jako pojedynczy łańcuch, który musi być proteolitycznie rozszczepiony, aby wywierać swoje działanie. Otrzymana cząsteczka dwucząsteczkowa składała się z około 100 kDa ciężkiego łańcucha i około 50 kDa lekkiego łańcucha.
2. Wieloetapowy mechanizm inhibicji acetylocholiny
Badania przeprowadzone pod koniec lat 40. i na początku lat 50. XX wieku wykazały, że BoNT działa presynaptycznie, blokując uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwów ruchowych. Działanie to zależało od obecności jonów wapnia, co doprowadziło do wniosku, że mechanizm ten jest związany z procesem uwalniania neuroprzekaźników. Badania prowadzone w latach 70. XX wieku ustaliły kluczowe etapy mechanizmu działania: wiązanie, internalizację, translokację i przerwanie uwalniania neuroprzekaźników. Jednak ostateczny etap procesu, zwany wówczas etapem litycznym, wymagał jeszcze dekady, aby go wyjaśnić.
W 1992 roku niezależne zespoły badawcze kierowane przez Südhofa i Montecucco doniosły, że lekkie łańcuchy toksyny tężcowej i BoNT/B są zależnymi od cynku metaloproteazami, które rozszczepiają białko synaptobrewin obecne w błonach pęcherzyków synaptycznych. W 1993 roku grupy te doniosły, że BoNT/A i BoNT/E selektywnie rozszczepiają synaptosomalne białko związane z błoną presynaptyczną o masie 25 kDa (SNAP-25), a typ C1 również rozszczepia syntaksynę. Rok później autorzy ci zaobserwowali, że trzy białka synaptyczne rozszczepiane przez różne serotypy BoNT tworzą stabilny kompleks, który pośredniczy w egzocytozie pęcherzyków synaptycznych – później znany jako kompleks SNARE (Soluble NSF Attachment protein REceptor). Odkrycie etapu litycznego w działaniu BoNT odegrało kluczową rolę w zrozumieniu mechanizmów regulujących ruch pęcherzyków, za co w 2013 roku Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny została przyznana Jamesowi Rothmanowi, Randy’emu Schekmanowi i Thomasowi Südhofowi. Mechanizmy działania BoNT/A na synapsie są przedstawione na Rysunku 1.
Mimo że było wiadomo, że BoNTs wchodzą w interakcję z zakończeniami nerwowymi i są internalizowane do nich, mechanizmy wiązania zajęły dekady, aby je ustalić. Badania z lat 70. i 80. XX wieku dokumentowały interakcje między BoNT a gangliozydami na błonach neuronów.[24,25] Jednak ze względu na ich niską powinowactwo wiązania i lokalizację na komórkach nie-neuronalnych, gangliozydy nie były uznawane za jedyny mechanizm wiązania.[26] W 1994 roku Nishiki i współpracownicy zidentyfikowali receptor białkowy dla BoNT/B zlokalizowany w błonach pęcherzyków synaptycznych – synaptotagminę.[27] Inne białko błony pęcherzykowej, SV2, zostało uznane za receptor białkowy dla BoNT/A.[28,29] Ten podwójny mechanizm wiązania oraz lokalizacja dwóch receptorów (i ich różnych podtypów/izoform) w układzie nerwowym mogą być odpowiedzialne za selektywne działanie BoNT, choć interakcje in vivo BoNT na neuronach niecholinergicznych nie są jeszcze dobrze zrozumiane.[26] Ostatnie badania wykazały, że BoNT/A wiąże się z receptorem czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) w neuronach ruchowych,[30] a ciężki łańcuch neurotoksyny zwiększa dimerizację receptorów FGFR3.[31] Wkład wiązania FGFR3 do działań BoNT/A wymaga dalszych badań.
Badania kliniczne przeprowadzone w latach 80. XX wieku przy użyciu produktu BoNT/A onabotulinumtoxinA potwierdziły, że działania były przejściowe i odwracalne, z większością pacjentów leczonych na blefarospazm otrzymujących ponowne zastrzyki po około 3–4 miesiącach.[32] Po zastrzyku BoNT/A pojawiają się pędy zakończeń nerwowych i uwalniają acetylocholinę,[33] choć nie są tak efektywne jak pierwotne zakończenia.[34] Rozrost jest następnie zastępowany przez drugą fazę, w której pęcherzykowe uwalnianie powraca do pierwotnych zakończeń, a pędy są eliminowane.[34] Lekki łańcuch BoNT/A pozostaje katalitycznie aktywny wewnątrz komórek przez miesiące po zastrzyku, co może wynikać z jego subkomórkowej lokalizacji i zmniejszonej dostępności dla proteinaz[35] i/lub wpływu na proces ubikwitynacji.[36] Inne badania wskazują, że lekki łańcuch BoNT/A wchodzi w interakcję z septynami – białkami cytoszkieletu na błonie plazmatycznej, które chronią go przed degradacją wewnątrzkomórkową.[37]
3. Eksploracja wpływu na autonomiczny układ nerwowy i mięśnie gładkie
Autonomiczne efekty BoNT zostały po raz pierwszy zgłoszone w XIX wieku przez Justinusa Kernera.[1,38] W latach 20. XX wieku Dickson i Shevky udokumentowali efekty BoNT na włókna autonomiczne,[5] a w 1951 roku Ambache potwierdził, że BoNT/A działa na cholinergiczne włókna autonomiczne pozazwojowe, niezależnie od tego, czy były one współczulne czy przywspółczulne.[39] To stworzyło podstawę dla prób klinicznych BoNT/A w zespole Freya w 1995 roku[40] oraz nadpotliwości pachowej wkrótce potem.[41] W porównaniu z warunkami neuromięśniowymi, działanie onabotulinumtoxinA w nadpotliwości jest dłuższe, ze średnim czasem trwania między zabiegami wynoszącym około 7 miesięcy po zastrzykach pachowych.[42]
Dr Brin: Pamiętam, gdy przeglądałem dane końcowe z naszych badań nad nadpotliwością pachową i zauważyłem, że kliniczne efekty pojedynczego zabiegu utrzymywały się ponad rok u 27% pacjentów. Było to niezwykłe, ponieważ byliśmy przyzwyczajeni do efektów trwających 3 do 4 miesięcy w innych wskazaniach. Zacząłem pytać kolegów, dlaczego efekty trwały tak długo w nadpotliwości pachowej i nikt naprawdę nie wiedział. Jedna z obecnych hipotez zakłada, że zakończenia nerwów autonomicznych unerwiające gruczoły potowe nie rozrastają się po wstrzyknięciu Botoxu, co może być przyczyną mechanizmu w pęcherzu, jak później wykazał Haferkamp.[43]
Pod koniec lat 80. XX wieku i w latach 90. XX wieku klinicyści zaczęli eksplorować wstrzykiwanie BoNT do mięśni gładkich w celu leczenia zaburzeń przewodu pokarmowego[44] i dyssynergii zwieracza pęcherza moczowego.[45] W miarę gromadzenia doświadczeń z wstrzyknięciami do pęcherza moczowego, klinicyści zauważyli, że efekty onabotulinumtoxinA utrzymywały się co najmniej 6 miesięcy.[46] To odkrycie jest porównywalne z brakiem rozrostu aksonów w pęcherzu pacjentów leczonych na nadaktywność zwieracza pęcherza moczowego,[43] choć nie wiadomo, czy brak rozrostu jest odpowiedzialny za długi czas trwania efektów.
Ostatnio wstrzyknięcia BoNT/A były badane w celu zapobiegania migotaniu przedsionków po operacji pomostowania tętnic wieńcowych i operacji otwartego klatki piersiowej z wymianą zastawki. Poduszeczki tłuszczowe nasierdziowe wykazują złożoną anatomię neurochemiczną. Otrzymują zewnętrzne sygnały z autonomicznego układu nerwowego, ale zawierają wewnętrzne zwoje, które regulują te sygnały.[47] Neurony wewnętrzne w prawym przedsionkowym splotie ganglionowym zawierają acetylocholinę i tlenek azotu, z niektórymi także zawierającymi markery noradrenergiczne.[48] Większość neuronów wewnętrznych otrzymuje unerwienie cholinergiczne, ale także peptydergiczne, nitrergiczne i noradrenergiczne.[48] Wstępne badania przedkliniczne wykazały, że wstrzyknięcie BoNT/A do poduszek tłuszczowych nasierdziowych zapobiegało skutkom stymulacji nerwu błędnego na węzeł zatokowy i eliminowało indukcję migotania przedsionków.[49,50] Te wyniki zostały potwierdzone przez kilka randomizowanych badań u ludzi, które wykazały obiecujące wyniki.
4. Eksploracja Wpływów Sensorycznych
Eksploracja wpływów sensorycznych onabotulinumtoxinA wynikała głównie z podejścia odwrotnego translacyjnego, w którym obserwacje kliniczne stymulowały badania podstawowe nad mechanizmami. Obserwacje te miały miejsce głównie w dwóch obszarach: migreny i nadreaktywnego pęcherza.
4.1. Przewlekła Migrena
W latach 90. dr William Binder przypadkowo zauważył, że kilku jego pacjentów doświadczyło zmniejszenia objawów migreny po zastrzykach botoks w celu redukcji zmarszczek mimicznych (zob. Turkel et al w tym suplementie dla pełnego opisu)[54]. Doprowadziło to do badania przeprowadzonego przez dr. Bindera, Blitzera i jednego z autorów (M.F. Brin), które udokumentowało poprawę migreny u pacjentów, którzy otrzymali leczenie na zmarszczki mimiczne[55,56].
Poprawę bólu odnotowano od lat u pacjentów otrzymujących onabotulinumtoxinA w leczeniu dystonii szyjnej[57,58] i spastyczności[59], ale zakładano, że te efekty wynikały ze zmniejszonych skurczów mięśni.
Dr Brin: Kiedy przeprowadzaliśmy badania z Botoxem na Uniwersytecie Columbia w latach 80. i 90., skupialiśmy się na neuromięśniowych efektach toksyny. Zauważyliśmy poprawę bólu, na przykład u pacjentów z dystonią szyjną[58], ale przypisywaliśmy to zmniejszeniu skurczów mięśni. To pierwotne założenie dotyczące redukcji bólu zostało zakwestionowane, gdy Bill Binder zadzwonił do Andy’ego Blitzera i mnie z obserwacją, że Botox łagodzi migrenę u jego pacjentów estetycznych. Od tego czasu dowiedzieliśmy się więcej o tym, jak Botox może wpływać na zaburzenia bólowe.
Ponieważ migrena jest przede wszystkim zaburzeniem sensorycznym, badacze zaczęli szukać mechanizmu, dzięki któremu onabotulinumtoxinA może działać na złagodzenie bólu. Badania eksperymentalne wykazały, że onabotulinumtoxinA hamuje uwalnianie substancji P z hodowanych zarodkowych neuronów zwojów rdzeniowych[60] i zmniejsza stymulowane uwalnianie peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) z hodowanych neuronów zwoju trójdzielnego[61]. Efekty sensoryczne zaobserwowano również w przedklinicznych modelach bólu pęcherza[62] i bólu wywołanego formaliną[63].
Inne efekty sensoryczne zaobserwowano w eksperymentach z receptorem TRPV1 – kanałem kationowym odgrywającym ważną rolę w percepcji bólu obwodowego i zapalnego[64]. OnabotulinumtoxinA blokował wstawienie TRPV1 do błony komórkowej, wskazując, że proces ten jest zależny od SNARE. W obwodowych zakończeniach nocyceptywnych mediatory zapalne zwiększały ekspresję TRPV1 w błonach, co jest istotne dla odczuwania bólu[65].
Jak ostatnio omówiono[66], badacze badający mechanizm działania onabotulinumtoxinA w przewlekłej migrenie musieli zmierzyć się z pytaniem, jak zastrzyki do mięśni obwodowych głowy i szyi mogą poprawiać objawy schorzenia uważanego za mające źródło wewnątrzczaszkowe.
Dr Burstein: Kiedy dołączyłem do dziedziny migreny/bólu głowy, standardowym dogmatem było, że ból głowy pochodzi z wnętrza, a nie z zewnątrz głowy. Uważano, że sygnały bólowe z nocyceptorów unerwiających wewnątrzczaszkowe naczynia krwionośne i oponę twardą inicjują i utrzymują fazę bólu głowy migreny. Z drugiej strony, Botox był wstrzykiwany na zewnątrz głowy. Jego mechanizm działania był więc zagadką. Jeśli Botox nie działał systemowo, to jak mógł wpływać na ból głowy, który ma źródło w aktywowanych włóknach bólowych wewnątrz głowy? To było pierwsze pytanie, z którym się zmagałem.
Spędziłem kilka lat na czytaniu literatury i w końcu natrafiłem na opis migreny napisany w II wieku przez greckiego uczonego medycznego Galena, który opisał 2 rodzaje bólu głowy: „Niektórzy uważają, że są uderzani młotkiem, jakby to było. Inni czują, że głowa jest rozbijana lub rozszerzana. Nie jest to nierozsądne, że u niektórych błony otaczające mózg są dotknięte, u innych, okostna. Nawet wśród tych, którzy odczuwają ból w jednej połowie głowy, zwykle nazywanej hemicranią, niektórzy mają wrażenie, że ból pochodzi z zewnątrz czaszki, a inni, głęboko w głowie.”[67] Po przeczytaniu tego, zacząłem pytać pacjentów w klinice, czy ich ból głowy wydaje się pochodzić z wnętrza, czy z zewnątrz głowy – czy ich głowa wydaje się, jakby miała eksplodować z powodu tak dużego ciśnienia wewnętrznego, czy jakby imadło zaciskało się wokół ich głów lub miażdżyło ich czaszki. Nazywałem to bólem eksplodującym i implodującym[68].
Odkrycie, że ból głowy rozpoczynający się na zewnątrz głowy może przechodzić do wnętrza głowy, doprowadziło do nowej hipotezy: anatomicznego połączenia między zewnętrzem a wnętrzem głowy.
Dr Burstein: Poszukiwanie tego połączenia dominowało moje badania przez następne kilka lat. Doprowadziło to do odkrycia sieci włókien bólowych w oponie twardej, które wysyłają aksony przez szwy czaszki na zewnątrz głowy[69,70], i włókien bólowych w okostnej, które wysyłają boczne gałęzie do wnętrza głowy[71]. Liczba tych aksonów jest duża, a biorąc pod uwagę, że nawet pojedynczy sygnał elektryczny może prowadzić do percepcji bólu, prawdopodobne jest, że te aksony odgrywają rolę w percepcji bólu głowy w niektórych atakach migreny mających źródło wewnątrzczaszkowe, jak i tych mających źródło zewnątrzczaszkowe. Robienie histologii na włóknach bólowych w tkankach miękkich jest stosunkowo łatwe, ale prawie niemożliwe do zidentyfikowania ich w kości. Trzeba dekalcyfikować kość przez około 6 miesięcy, co zwykle niszczy włókna bólowe. W końcu udało nam się zachować włókna bólowe podczas procesu dekalcyfikacji.
Publikacja naszych odkryć była niemal niemożliwa – ludzie nie chcieli wierzyć, że włókna bólowe wychodzą lub wchodzą do czaszki. W tym czasie wciąż istniał sceptycyzm co do korzyści z Botoxu w migrenie, a wyniki randomizowanego kontrolowanego badania nad migreną epizodyczną nie były znaczące. Kiedy wysłaliśmy artykuł o bólu implodującym i eksplodującym[68], recenzenci stwierdzili, że to doskonała praca, ale redaktor naczelny był sceptyczny i zażądał więcej danych.
Kiedy znaleźliśmy włókna bólowe wychodzące[69,70] i wchodzące[71] do czaszki, pojawiła się potencjalna anatomiczna podstawa do działania zastrzyków Botoxu na zewnątrz czaszki, co pozwoliło nam sprawdzić, czy zastrzyki Botoxu na zewnątrz czaszki i w liniach szwów mogą zmieniać responsywność włókien bólowych wewnątrz czaszki (oponowych). Najpierw zastosowaliśmy Botox bezpośrednio na oponę twardą i stwierdziliśmy, że hamuje on niemielinowe włókna C i ich gałęzie, ale nie mielinowe włókna A-delta[72]. Stwierdziliśmy również, że hamuje on małe gałęzie aksonów, które przekraczają kości czaszki od wnętrza na zewnątrz głowy[72]. Następnym krokiem było wstrzyknięcie Botoxu wzdłuż linii szwów czaszki i odczekanie wystarczająco długo, aby wpłynął na wrażliwość neuronów wewnątrz głowy. Stwierdziliśmy, że jeśli odczekasz 1-4 tygodni po wstrzyknięciu Botoxu na zewnątrz głowy, znacząco zmniejsza on wrażliwość włókien bólowych wewnątrz głowy na depresję korową, zdarzenie, które aktywuje je podczas migreny[73]. To była ostatnia ścieżka do stworzenia połączenia, które rozpoczęło się od obserwacji u ludzi do odkrycia anatomicznej podstawy do tego, jak może pomóc nam zrozumieć mechanizm działania Botoxu w zapobieganiu atakom migreny.
Dr Brin: Badania translacyjne były również dużą częścią zrozumienia mechanizmu działania onabotulinumtoxinA w migrenie. Obserwowaliśmy pewne efekty u ludzi, a następnie przenosiliśmy się na zwierzęta, aby dowiedzieć się, jak i dlaczego. Migrena nie jest po prostu chorobą aktywacji włókien bólowych – są też inne objawy. Badacze próbują ustalić role i związki między efektami włókien bólowych, stanem zapalnym, ścieżkami autonomicznymi i naczyniowymi itp. (Fig. 2).
4.2. Nadreaktywny Pęcherz
Badania nad efektami sensorycznymi onabotulinumtoxinA w migrenie zostały śledzone z bliska przez te dotyczące pęcherza moczowego. W miarę rozszerzania się stosowania onabotulinumtoxinA na wstrzykiwania do pęcherza moczowego, pacjenci zaczęli zgłaszać poprawę uczucia nagłej potrzeby oddania moczu[74] – objawu sensorycznego – a badania laboratoryjne dokumentowały hamowanie ATP z aferentów sensorycznych w pęcherzu po urazie rdzenia kręgowego.[75] W modelu bólu pęcherza, wewnątrzpęcherzowa administracja onabotulinumtoxinA blokowała odpowiedzi bólowe i jednocześnie hamowała uwalnianie CGRP z zakończeń nerwów aferentnych,[62] co również wspierało bezpośrednie efekty sensoryczne.
Dr. Brin: „Aha” momentem dla mnie było odkrycie przez Apostolidisa i Fowlera, że Botox zmniejszał receptory kanałów jonowych P2X3 i TRPV1 w nerwach pęcherza po wstrzyknięciach do mięśnia detrusora[76]. Te dane dostarczyły mechanizmu, dzięki któremu Botox mógł zmniejszyć nagłość w nadreaktywnym pęcherzu. Kluczowym odkryciem było to, że pacjenci z nadczynnością mięśnia detrusora wykazywali na początku wyższe poziomy tych receptorów kanałów jonowych niż osoby kontrolne, ale po 4 miesiącach od wstrzyknięcia Botoxu poziomy tych receptorów kanałów jonowych pozostały niskie i praktycznie zostały znormalizowane. Wskazywało to, że Botox działał jak potencjometr, regulując wrażliwość tych neuronów. Współczesne badania sugerują, że bazowe poziomy fuzji pęcherzykowej i wynikające z tego wstawienie receptorów mogą kontynuować się za pośrednictwem drogi konstytutywnej.[77]
Wszystkie te ustalenia potwierdzają wpływ onabotulinumtoxinA na nerwy sensoryczne i/lub odczucie w leczeniu nadreaktywnego pęcherza.
5. Efekty w Depresji: Centralne Efekty Wstrzyknięć Obwodowych
Wstrzyknięcie onabotulinumtoxinA w celu redukcji zmarszczek mimicznych doprowadziło do kolejnego interesującego odkrycia: potencjalne korzyści w depresji. Leczenie depresji większą dawką onabotulinumtoxinA jest teraz wspierane przez cztery małe randomizowane, kontrolowane badania[78–81] oraz jedno większe badanie fazy 2.[82] Dodatkowo, kilka badań pośrednio zidentyfikowało potencjalne działanie przeciwdepresyjne BoNT, stosując odwrotne analizy częstotliwości bazy danych systemu raportowania działań niepożądanych Agencji Żywności i Leków (FDA). W jednym z takich badań, które przeskanowało ponad 8 milionów raportów o działaniach niepożądanych dla wszystkich leków, depresja była mniej prawdopodobna do zgłoszenia jako działanie niepożądane u pacjentów leczonych onabotulinumtoxinA w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali jakikolwiek lek wskazany w leczeniu depresji.[83] Innego rodzaju badanie, które przeskanowało ponad 13 milionów raportów o działaniach niepożądanych wśród pacjentów leczonych BoNT w porównaniu z innymi terapiami dla tych samych chorób (np. kosmetyka, przewlekła migrena, spastyczność), wykazało znacznie niższe wskaźniki depresji u osób leczonych BoNT dla większości schorzeń.[84]
Potencjalne efekty onabotulinumtoxinA w depresji przypisywane są centralnym odpowiedziom wywołanym zmianami w ruchu mięśni i skóry twarzy.[85] Pomysł, że fizyczne wyrażanie emocji wpływa na samą emocję, sięga co najmniej Charlesa Darwina, który zauważył: „Wolne wyrażanie, za pomocą zewnętrznych znaków, emocji intensyfikuje je.”[86] Ta podstawowa wyjaśnienie manifestuje się w bardziej współczesnej hipotezie zwrotnej informacji z twarzy, która zakłada, że działanie mięśni twarzy wpływa na percepcję emocji.[87] Faktycznie, fundamentalną zasadą układu nerwowego jest jego reakcja na bodźce z otoczenia zewnętrznego, tak jak w przypadku uczenia się unikania bolesnych bodźców. Przykładami poprawy zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego po zmianach w pobudzeniu obwodowym są stymulacja nerwu błędnego jako zatwierdzone przez FDA leczenie padaczki i depresji oraz sztuczki sensoryczne, takie jak dotyk twarzy, aby zmniejszyć odchylenie głowy w dystonii szyjnej.[88]
Pomysł, że obwodowe wstrzyknięcia onabotulinumtoxinA mogą pośrednio wpływać na ośrodkowy układ nerwowy, nie jest nowy, został zauważony przynajmniej od końca lat 90tych przez lekarzy leczących dystonię.[89,90] Wczesne badanie pacjentów z kurzą kaczką wykazało, że wstrzyknięcie BoNT/A do mięśni ręki poprawiło pisanie i zwiększyło aktywację obszarów mózgu, które nie były bezpośrednio zaangażowane w kontrolę ruchu.[91] Autorzy sugerowali, że stanowi to albo zmianę strategii ruchowej, albo reorganizację kory mózgowej w odpowiedzi na brak aktywności neuronów ruchowych. Te wyjaśnienia są podobne do hipotezy zwrotnej informacji z twarzy, ponieważ zmniejszona aktywność mięśni jest samym w sobie komunikatem, na który mózg reaguje, być może za pośrednictwem receptorów sensorycznych w mięśniach.
Liczebne kolejne badania raportowały zmiany w aktywności mózgu po obwodowym leczeniu BoNT/A.[91–97] W badaniu z 2018 roku, pacjenci z dystonią szyjną poddawali się badaniu rezonansu magnetycznego funkcjonalnego (fMRI) podczas zadania manualnego przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia BoNT (naive) i 4 tygodnie po pierwszej iniekcji onabotulinumtoxinA.[98] Oprócz znaczącej poprawy w dystonii, leczenie BoNT było związane ze znaczącym wzrostem aktywacji różnych obszarów mózgu, które nie ograniczały się do obszarów korowych i podkorowych reprezentujących leczone mięśnie.
Niedawno pacjenci z nie-neurogenną nietrzymaniem moczu badani byli przy użyciu fMRI podczas zadania symulującego nagłą potrzebę oddania moczu przed i 6-8 tygodniami po leczeniu onabotulinumtoxinA.[99] Pacjenci, którzy odpowiedzieli na onabotulinumtoxinA (13 z 18), wykazali zmniejszoną aktywację w prawej dolnej i nadgrzebieniowej zakręcie, a także w prawym dolnym i górnym płacie ciemieniowym; autor zauważył, że znacząca redukcja aktywności obserwowana w prawej insuli może odzwierciedlać zmniejszenie czucia aferentnego z pęcherza. Te wyniki demonstrują zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym po obwodowym wstrzyknięciu onabotulinumtoxinA w przypadku kilku różnych schorzeń, co wskazuje, że zmiany ośrodkowe nie są specyficzne dla depresji.
Dr. Brin: „Trzydzieści lat temu nie przewidziałbym, że Botox okaże się użyteczny w depresji. Odkrycie, że obwodowe wstrzyknięcia Botoxu mogą pośrednio wpływać na ośrodkowy układ nerwowy poprzez mechanizmy zwrotne, było głównie omawiane w przypadku schorzeń z prominentnym nadmiarem aktywności mięśniowej. Myśl, że główne zaburzenie emocjonalne jak depresja może potencjalnie zostać poprawione przez obwodowe zmiany mięśniowe, nie była głównym punktem zainteresowania. Droga do zrozumienia, w jaki sposób Botox może leczyć depresję, może być podobna do migreny – żadne z tych stanów nie ma znaczącego składnika neuromuskularnego.”
Efekty na jakość skóry
Oprócz dobrze udokumentowanych efektów onabotulinumtoxinA w zarządzaniu zmarszczkami na twarzy,[110,111] kilka badań wykazało korzystne efekty na jakość skóry po wielokrotnych wstrzyknięciach. Poprawy w właściwościach biomechanicznych skóry, takich jak elastyczność i giętkość, zaobserwowano po wstrzyknięciach w okolicę glabeli, czoło i boczne oczodoły.[112] Inne badanie zgłosiło poprawę szorstkości skóry, nawilżenia, elastyczności i utraty wody transepidermalnej po wstrzyknięciach BoNT/A w skórę właściwą.[113]
Mechanizm, przez który BoNT/A poprawia biomechaniczne właściwości skóry, może być związany ze stymulacją i reorganizacją kolagenu. W jednym badaniu, wstrzyknięcia intradermalne BoNT/A nieznacznie zwiększyły prokolagen w biopsjach skóry twarzy pobranych 8 tygodni później.[114] W innym badaniu wstrzyknięcia BoNT/A doprowadziły do poprawy organizacji i orientacji włókien kolagenowych w biopsjach pobranych z okolicy periokularnej 3 miesiące po wstrzyknięciu, chociaż to badanie nie wykazało istotnych zmian w ekspresji kolagenu typów I, III ani elastyny.[115]
BoNT/A został również znaleziony w wiązaniu z FGFR3 w neuronach ruchowych[30] i zwiększaniu dimeryzacji FGFR3 w nowym teście dimeryzacji receptora.[31] FGFR3 jest również wyrażany w skórze właściwej i naskórku,[116] co stanowi potencjalne miejsce działania BoNT/A w skórze. Badania fibroblastów skóry właściwej in vitro wskazują, że BoNT/A zwiększa produkcję prokolagenu i kilku łańcuchów białka kolagenowego oraz zmniejsza ekspresję kilku metaloproteinaz macierzy,[117] co sugeruje, że BoNT/A może promować przebudowę skóry właściwej.[118]
Innym potencjalnym mechanizmem, przez który BoNT/A może poprawiać jakość skóry, jest wpływ na produkcję łoju. Po wstrzyknięciu intradermalnym BoNT/A stwierdzono zmniejszenie produkcji łoju, tłustości skóry i wielkości porów; te efekty mogą być spowodowane inhibicją uwolnienia acetylocholiny z komórek nerwowych w sąsiedztwie gruczołów łojowych, choć mogą istnieć inne mechanizmy.[119,120]
Dr Brin: Istnieje więcej w mechanizmie działania Botoxu niż pierwotnie sądzono. Od wczesnych badań, które ustaliły inhibicję uwalniania acetylocholiny z zakończeń nerwowych motorycznych i autonomicznych, badania rozszerzyły się na obejmowanie nerwów czuciowych i skóry. Poszukiwanie zrozumienia mechanizmów, przez które Botox działa w przewlekłej migrenie, nadreaktywnym pęcherzu i depresji, doprowadziło do odkryć o implikacjach poza chorobą, takich jak rola kompleksów SNARE w dostarczaniu TRPV1 do błon i rola sprzężenia zwrotnego aferentnego. Będzie interesujące dowiedzieć się więcej na temat efektów Botoxu w zaburzeniach niezwiązanych z motoryką, i z niecierpliwością czekam na przyszłe spostrzeżenia.
Źródła:
[1] Kerner J. Neue Beobachtungen uber die in Wurttemberg so haufig vorfallenden todlichen Vergiftungen durch den Genuss geraucherter Wurste. Tubingen: Osiander. 1820. [Google Scholar]
[2] Van Ermengem EP. Uber einen neuen anaeroben Bacillus und seine Beziehung zum Botulismus. Z Hyg Infektionskrankh. 1897;26:1–56. [PubMed] [Google Scholar]
[3] Tchitchikine A. Essai d’immunisation par la voie gastrointestinale contre la toxine botulique [letter]. Ann Inst Pasteur XIX. 1905;24:335. [Google Scholar]
[4] Dickson EC, Shevky E. Botulism. Studies on the manner in which the toxin of clostridium botulinum acts upon the body: II. The effect upon the voluntary nervous system. J Exp Med. 1923;38:327–46. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[5] Dickson EC, Shevky R. Botulism. Studies on the manner in which the toxin of clostridium botulinum acts upon the body: I. The effect upon the autonomic nervous system. J Exp Med. 1923;37:711–31. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[6] Brooks VB. The action of botulinum toxin on motor-nerve filaments. J Physiol. 1954;123:501–15. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[7] Burgen AS, Dickens F, Zatman LJ. The action of botulinum toxin on the neuro-muscular junction. J Physiol. 1949;109:10–24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[8] Snipe PT, Sommer H. Studies on botulinus toxin. 3. Acid precipitation of botulinus toxin. J Infect Dis. 1928;43:152–60. [Google Scholar]
[9] Lamanna C, Eklund HW, McElroy OE. Botulinum toxin (type A); including a study of shaking with chloroform as a step in the isolation procedure. J Bacteriol. 1946;52:1–13. [PubMed] [Google Scholar]
[10] Lamanna C, McElroy OE, Eklund HW. The purification and crystallization of clostridium botulinum type A toxin. Science. 1946;103:613–4. [PubMed] [Google Scholar]
[11] Lamanna C, Lowenthal JP. The lack of identity between hemagglutinin and the toxin of type A botulinal organism. J Bacteriol. 1951;61:751–2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[12] DasGupta BR, Boroff DA, Rothstein E. Chromatographic fractionation of the crystalline toxin of Clostridium botulinum type A. Biochem Biophys Res Commun. 1966;22:750–6. [PubMed] [Google Scholar]
[13] Das Gupta BR, Sugiyama H. Role of a protease in natural activation of Clostridium botulinum neurotoxin. Infect Immun. 1972;6:587–90. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[14] Simpson LL. Ionic requirements for the neuromuscular blocking action of botulinum toxin: implications with regard to synaptic transmission. Neuropharmacology. 1971;10:673–84. [PubMed] [Google Scholar]
[15] Simpson LL. Studies on the mechanism of action of botulinum toxin. Adv Cytopharmacol. 1979;3:27–34. [PubMed] [Google Scholar]
[16] Simpson LL. The origin, structure, and pharmacological activity of botulinum toxin. Pharmacol Rev. 1981;33:155–88. [PubMed] [Google Scholar]
[17] Link E, Edelmann L, Chou JH, et al.. Tetanus toxin action: inhibition of neurotransmitter release linked to synaptobrevin proteolysis. Biochem Biophys Res Commun. 1992;189:1017–23. [PubMed] [Google Scholar]
[18] Schiavo G, Poulain B, Rossetto O, et al.. Tetanus toxin is a zinc protein and its inhibition of neurotransmitter release and protease activity depend on zinc. EMBO J. 1992;11:3577–83. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[19] Blasi J, Chapman ER, Link E, et al.. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature. 1993;365:160–3. [PubMed] [Google Scholar]
[20] Schiavo G, Santucci A, Dasgupta BR, et al.. Botulinum neurotoxins serotypes A and E cleave SNAP-25 at distinct COOH-terminal peptide bonds. FEBS Lett. 1993;335:99–103. [PubMed] [Google Scholar]
[21] Blasi J, Chapman ER, Yamasaki S, et al.. Botulinum neurotoxin C1 blocks neurotransmitter release by means of cleaving HPC-1/syntaxin. EMBO J. 1993;12:4821–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[22] Hayashi T, McMahon H, Yamasaki S, et al.. Synaptic vesicle membrane fusion complex: action of clostridial neurotoxins on assembly. EMBO J. 1994;13:5051–61. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[23] Wickner WT. Profile of Thomas Sudhof, James Rothman, and Randy Schekman, 2013 Nobel laureates in physiology or medicine. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:18349–50. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[24] Simpson LL, Rapport MM. The binding of botulinum toxin to membrane lipids: sphingolipids, steroids and fatty acids. J Neurochem. 1971;18:1751–9. [PubMed] [Google Scholar]
[25] Kitamura M, Iwamori M, Nagai Y. Interaction between Clostridium botulinum neurotoxin and gangliosides. Biochim Biophys Acta. 1980;628:328–35. [PubMed] [Google Scholar]
[26] Poulain B, Lemichez E, Popoff MR. Neuronal selectivity of botulinum neurotoxins. Toxicon. 2020;178:20–32. [PubMed] [Google Scholar]
[27] Nishiki T, Kamata Y, Nemoto Y, et al.. Identification of protein receptor for Clostridium botulinum type B neurotoxin in rat brain synaptosomes. J Biol Chem. 1994;269:10498–503. [PubMed] [Google Scholar]
[28] Dong M, Yeh F, Tepp WH, et al.. SV2 is the protein receptor for botulinum neurotoxin A. Science. 2006;312:592–6. [PubMed] [Google Scholar]
[29] Mahrhold S, Rummel A, Bigalke H, et al.. The synaptic vesicle protein 2C mediates the uptake of botulinum neurotoxin A into phrenic nerves. FEBS Lett. 2006;580:2011–4. [PubMed] [Google Scholar]
[30] Jacky BP, Garay PE, Dupuy J, et al.. Identification of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) as a protein receptor for botulinum neurotoxin serotype A (BoNT/A). PLoS Pathog. 2013;9:e1003369. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[31] James NG, Malik S, Sanstrum BJ, et al.. Characterization of clostridium botulinum neurotoxin serotype A (BoNT/A) and fibroblast growth factor receptor interactions using novel receptor dimerization assay. Sci Rep. 2021;11:7832. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[32] Dutton JJ, Buckley EG. Botulinum toxin in the management of blepharospasm. Arch Neurol. 1986;43:380–2. [PubMed] [Google Scholar]
[33] Alderson K, Holds JB, Anderson RL. Botulinum-induced alteration of nerve-muscle interactions in the human orbicularis oculi following treatment for blepharospasm. Neurology. 1991;41:1800–5. [PubMed] [Google Scholar]
[34] de Paiva A, Meunier FA, Molgo J, et al.. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:3200–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[35] Fernandez-Salas E, Ho H, Garay P, et al.. Is the light chain subcellular localization an important factor in botulinum toxin duration of action? Mov Disord. 2004;19(Suppl 8):S23–34. [PubMed] [Google Scholar]
[36] Tsai YC, Kotiya A, Kiris E, et al.. Deubiquitinating enzyme VCIP135 dictates the duration of botulinum neurotoxin type A intoxication. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:E5158–66. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[37] Vagin O, Tokhtaeva E, Garay PE, et al.. Recruitment of septin cytoskeletal proteins by botulinum toxin A protease determines its remarkable stability. J Cell Sci. 2014;127(Pt 15):3294–308. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[38] Erbguth FJ. Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin. Mov Disord. 2004;19(suppl 8):S2–6. [PubMed] [Google Scholar]
[39] Ambache N. A further survey of the action of Clostridium botulinum toxin upon different types of autonomic nerve fibre. J Physiol. 1951;113:1–17. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[40] Drobik C, Laskawi R. Frey’s syndrome: treatment with botulinum toxin. Acta Otolaryngol. 1995;115:459–61. [PubMed] [Google Scholar]
[41] Bushara KO, Park DM, Jones JC, et al.. Botulinum toxin—a possible new treatment for axillary hyperhidrosis. Clin Exp Dermatol. 1996;21:276–8. [PubMed] [Google Scholar]
[42] Naumann M, Lowe NJ, Kumar CR, et al.. Hyperhidrosis Clinical Investigators Group. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for axillary hyperhidrosis over 16 months: a prospective study. Arch Dermatol. 2003;139:731–6. [PubMed] [Google Scholar]
[43] Haferkamp A, Schurch B, Reitz A, et al.. Lack of ultrastructural detrusor changes following endoscopic injection of botulinum toxin type a in overactive neurogenic bladder. Eur Urol. 2004;46:784–91. [PubMed] [Google Scholar]
[44] Albanese A, Bentivoglio AR, Cassetta E, et al.. Review article: the use of botulinum toxin in the alimentary tract. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9:599–604. [PubMed] [Google Scholar]
[45] Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, et al.. Effects of botulinum A toxin on detrusor-sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol. 1988;139:919–22. [PubMed] [Google Scholar]
[46] Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, et al.. Efficacy of botulinum toxin A injection for neurogenic detrusor overactivity and urinary incontinence: a randomized, double-blind trial. J Urol. 2011;185:2229–35. [PubMed] [Google Scholar]
[47] Pollard CM, Maning J, Lymperopoulos A. Autonomic nervous system modulation of the epicardial adipose tissue in heart failure and atrial fibrillation. In: Iacobellis G, (ed). Epicardial Adipose Tissue, Contemporary Cardiology. Switzerland: Springer Nature. 2020:145–153. [Google Scholar]
[48] Hoover DB, Isaacs ER, Jacques F, et al.. Localization of multiple neurotransmitters in surgically derived specimens of human atrial ganglia. Neuroscience. 2009;164:1170–9. [PubMed] [Google Scholar]
[49] Oh S, Choi EK, Choi YS. Short-term autonomic denervation of the atria using botulinum toxin. Korean Circ J. 2010;40:387–90. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[50] Oh S, Choi EK, Zhang Y, et al.. Botulinum toxin injection in epicardial autonomic ganglia temporarily suppresses vagally mediated atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:560–5. [PubMed] [Google Scholar]
[51] Romanov A, Pokushalov E, Ponomarev D, et al.. Long-term suppression of atrial fibrillation by botulinum toxin injection into epicardial fat pads in patients undergoing cardiac surgery: Three-year follow-up of a randomized study. Heart Rhythm. 2019;16:172–7. [PubMed] [Google Scholar]
[52] Waldron NH, Cooter M, Haney JC, et al.. Temporary autonomic modulation with botulinum toxin type A to reduce atrial fibrillation after cardiac surgery. Heart Rhythm. 2019;16:178–84. [PubMed] [Google Scholar]
[53] Waldron N, O’Sullivan A, Piccini JP, et al.. Efficacy of botulinum toxin type A (AGN-151607) for the prevention of postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery patients: atrial fibrillation and anticoagulation results from the phase 2 NOVA study [Abstract PO-01-167]. Heart Rhythm. 2023;20(Suppl 5S):S177. [Google Scholar]
[54] Turkel CC, Aurora S, Diener H-C, et al.. OnabotulinumtoxinA development, insights, and impact: treatment of chronic migraine. Medicine (Suppl). In Preparation. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[55] Binder WJ, Blitzer A, Brin MF. Treatment of hyperfunctional lines of the face with botulinum toxin A. Dermatol Surg. 1998;24:1198–205. [PubMed] [Google Scholar]
[56] Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, et al.. Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine headaches: an open-label study. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:669–76. [PubMed] [Google Scholar]
[57] Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al.. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet. 1986;2:245–7. [PubMed] [Google Scholar]
[58] Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, et al.. Localized injections of botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Mov Disord. 1987;2:237–54. [PubMed] [Google Scholar]
[59] Dunne JW, Heye N, Dunne SL. Treatment of chronic limb spasticity with botulinum toxin A. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;58:232–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[60] Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon. 2000;38:245–58. [PubMed] [Google Scholar]
[61] Durham PL, Cady R, Cady R. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy. Headache. 2004;44:35–42. discussion 4233. [PubMed] [Google Scholar]
[62] Chuang YC, Yoshimura N, Huang CC, et al.. Intravesical botulinum toxin a administration produces analgesia against acetic acid induced bladder pain responses in rats. J Urol. 2004;172(4 Pt 1):1529–32. [PubMed] [Google Scholar]
[63] Cui M, Khanijou S, Rubino J, et al.. Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain. Pain. 2004;107:125–33. [PubMed] [Google Scholar]
[64] Morenilla-Palao C, Planells-Cases R, Garcia-Sanz N, et al.. Regulated exocytosis contributes to protein kinase C potentiation of vanilloid receptor activity. J Biol Chem. 2004;279:25665–72. [PubMed] [Google Scholar]
[65] Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, et al.. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science. 2000;288:306–13. [PubMed] [Google Scholar]
[66] Burstein R, Blumenfeld AM, Silberstein SD, et al.. Mechanism of action of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: a narrative review. Headach. 2020;60:1259–72. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[67] Isler H. The Galenic tradition and migraine. J Hist Neurosci. 1992;1:227–33. [PubMed] [Google Scholar]
[68] Jakubowski M, McAllister PJ, Bajwa ZH, et al.. Exploding vs. imploding headache in migraine prophylaxis with Botulinum Toxin A. Pain. 2006;125:286–95. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[69] Kosaras B, Jakubowski M, Kainz V, et al.. Sensory innervation of the calvarial bones of the mouse. J Comp Neurol. 2009;515:331–48. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[70] Schueler M, Messlinger K, Dux M, et al.. Extracranial projections of meningeal afferents and their impact on meningeal nociception and headache. Pain. 2013;154:1622–31. [PubMed] [Google Scholar]
[71] Noseda R, Melo-Carrillo A, Nir RR, et al.. Non-Trigeminal Nociceptive Innervation of the Posterior Dura: Implications to Occipital Headache. J Neurosci. 2019;39:1867–80. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[72] Burstein R, Zhang X, Levy D, et al.. Selective inhibition of meningeal nociceptors by botulinum neurotoxin type A: therapeutic implications for migraine and other pains. Cephalalgia. 2014;34:853–69. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[73] Melo-Carrillo A, Strassman AM, Schain AJ, et al.. Exploring the effects of extracranial injections of botulinum toxin type A on prolonged intracranial meningeal nociceptors responses to cortical spreading depression in female rats. Cephalalgia. 2019;39:1358–65. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[74] Yokoyama T, Kumon H, Smith CP, et al.. Botulinum toxin treatment of urethral and bladder dysfunction. Acta Med Okayama. 2002;56:271–7. [PubMed] [Google Scholar]
[75] Khera M, Somogyi GT, Kiss S, et al.. Botulinum toxin A inhibits ATP release from bladder urothelium after chronic spinal cord injury. Neurochem Int. 2004;45:987–93. [PubMed] [Google Scholar]
[76] Apostolidis A, Popat R, Yiangou Y, et al.. Decreased sensory receptors P2X3 and TRPV1 in suburothelial nerve fibers following intraetrusor injections of botulinum toxin for human detrusor overactivity. J Urol. 2005;174:977–82. discussion 982973. [PubMed] [Google Scholar]
[77] Ferrandiz-Huertas C, Mathivanan S, Wolf CJ, Devesa I, Ferrer-Montiel A. Trafficking of ThermoTRP channels. Membranes (Basel). 2014;4:525–64. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[78] Wollmer MA, de Boer C, Kalak N, et al.. Facing depression with botulinum toxin: a randomized controlled trial. J Psychiatr Res. 2012;46:574–81. [PubMed] [Google Scholar]
[79] Finzi E, Rosenthal NE. Treatment of depression with onabotulinumtoxinA: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Psychiatr Res. 2014;52:1–6. [PubMed] [Google Scholar]
[80] Magid M, Reichenberg JS, Poth PE, et al.. Treatment of major depressive disorder using botulinum toxin A: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2014;75:837–44. [PubMed] [Google Scholar]
[81] Zamanian A, Ghanbari Jolfaei A, Mehran G, et al.. Efficacy of Botox versus placebo for treatment of patients with major depression. Iran J Public Health. 2017;46:982–4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[82] Brin MF, Durgam S, Lum A, et al.. OnabotulinumtoxinA for the treatment of major depressive disorder: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adult females. Int Clin Psychopharmacol. 2020;35:19–28. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[83] Cohen IV, Makunts T, Atayee R, et al.. Population scale data reveals the antidepressant effects of ketamine and other therapeutics approved for non-psychiatric indications. Sci Rep. 2017;7:1450. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[84] Makunts T, Wollmer MA, Abagyan R. Postmarketing safety surveillance data reveals antidepressant effects of botulinum toxin across various indications and injection sites. Sci Rep. 2020;10:12851. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[85] Finzi E, Wasserman E. Treatment of depression with botulinum toxin A: a case series. Dermatol Surg. 2006;32:645–9. discussion 649650. [PubMed] [Google Scholar]
[86] Darwin C. The expression of the emotions in man and animals. London: John Murray Press. 1872. [Google Scholar]
[87] Tomkins SS. Primary site of the affects: the face. In: Tomkins SS, (ed). Affect imagery consciousnesss. Berlin: Springer. 1962:204–242. [Google Scholar]
[88] Patel N, Hanfelt J, Marsh L, Jankovic J; members of the Dystonia Coalitionmembers of the Dystonia Coalition. Alleviating manoeuvres (sensory tricks) in cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:882–4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[89] Giladi N. The mechanism of action of botulinum toxin type A in focal dystonia is most probably through its dual effect on efferent (motor) and afferent pathways at the injected site. J Neurol Sci. 1997;152:132–5. [PubMed] [Google Scholar]
[90] Ceballos-Baumann AO, Sheean G, Passingham RE, et al.. Botulinum toxin does not reverse the cortical dysfunction associated with writer’s cramp. A PET study. Brain. 1997;120(Pt 4):571–82. [PubMed] [Google Scholar]
[91] Dresel C, Haslinger B, Castrop F, et al.. Silent event-related fMRI reveals deficient motor and enhanced somatosensory activation in orofacial dystonia. Brain. 2006;129(Pt 1):36–46. [PubMed] [Google Scholar]
[92] Tomasova Z, Hlustik P, Kral M, et al.. Cortical activation changes in patients suffering from post-stroke arm spasticity and treated with botulinum toxin a. J Neuroimaging. 2013;23:337–44. [PubMed] [Google Scholar]
[93] Senkarova Z, Hlustik P, Otruba P, et al.. Modulation of cortical activity in patients suffering from upper arm spasticity following stroke and treated with botulinum toxin A: an fMRI study. J Neuroimaging. 2010;20:9–15. [PubMed] [Google Scholar]
[94] Opavsky R, Hlustik P, Otruba P, et al.. Sensorimotor network in cervical dystonia and the effect of botulinum toxin treatment: a functional MRI study. J Neurol Sci. 2011;306:71–5. [PubMed] [Google Scholar]
[95] Opavsky R, Hlustik P, Otruba P, et al.. Somatosensory cortical activation in cervical dystonia and its modulation with botulinum toxin: an fMRI study. Int J Neurosci. 2012;122:45–52. [PubMed] [Google Scholar]
[96] Delnooz CC, Pasman JW, Beckmann CF, et al.. Task-free functional MRI in cervical dystonia reveals multi-network changes that partially normalize with botulinum toxin. PLoS One. 2013;8:e62877. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[97] Bergfeldt U, Jonsson T, Bergfeldt L, et al.. Cortical activation changes and improved motor function in stroke patients after focal spasticity therapy—an interventional study applying repeated fMRI. BMC Neurol. 2015;15:52. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[98] Nevrly M, Hlustik P, Hok P, et al.. Changes in sensorimotor network activation after botulinum toxin type A injections in patients with cervical dystonia: a functional MRI study. Exp Brain Res. 2018;236:2627–37. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[99] Clarkson B. Brain changes associated with treatment of UUI with onabotulinumtoxinA [abstract]. Presented at the International Continence Society 2020 Online. November 19-22, 2020. [Google Scholar]
[100] Burstein R, Potrebic S. Retrograde labeling of neurons in the spinal cord that project directly to the amygdala or the orbital cortex in the rat. J Comp Neurol. 1993;335:469–85. [PubMed] [Google Scholar]
[101] Burstein R, Yamamura H, Malick A, et al.. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brain stem trigeminal neurons. J Neurophysiol. 1998;79:964–82. [PubMed] [Google Scholar]
[102] Malick A, Burstein R. Cells of origin of the trigeminohypothalamic tract in the rat. J Comp Neurol. 1998;400:125–44. [PubMed] [Google Scholar]
[103] Noseda R, Burstein R. Migraine pathophysiology: anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, CSD, sensitization and modulation of pain. Pain. 2013;154(suppl 1):S4410.1016–S53. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[104] Sergerie K, Chochol C, Armony JL. The role of the amygdala in emotional processing: a quantitative meta-analysis of functional neuroimaging studies. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:811–30. [PubMed] [Google Scholar]
[105] Hennenlotter A, Dresel C, Castrop F, et al.. The link between facial feedback and neural activity within central circuitries of emotion—new insights from botulinum toxin-induced denervation of frown muscles. Cereb Cortex. 2009;19:537–42. [PubMed] [Google Scholar]
[106] Kim MJ, Neta M, Davis FC, et al.. Botulinum toxin-induced facial muscle paralysis affects amygdala responses to the perception of emotional expressions: preliminary findings from an A-B-A design. Biol Mood Anxiety Disord. 2014;4:11. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[107] Stark S, Stark C, Wong B, Brin MF. Modulation of amygdala activity for emotional faces due to botulinum toxin type A injections that prevent frowning. Sci Rep. 2023;13:3333. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[108] Heller AS, Greischar LL, Honor A, et al.. Simultaneous acquisition of corrugator electromyography and functional magnetic resonance imaging: a new method for objectively measuring affect and neural activity concurrently. Neuroimage. 2011;58:930–4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[109] Godlewska BR, Browning M, Norbury R, et al.. Early changes in emotional processing as a marker of clinical response to SSRI treatment in depression. Transl Psychiatry. 2016;6:e957e957–e957.. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[110] Carruthers JA, Lowe NJ, Menter MA, et al.. BOTOX Glabellar Lines I Study Group. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol. 2002;46:840–9. [PubMed] [Google Scholar]
[111] Carruthers JD, Lowe NJ, Menter MA, et al.. Botox Glabellar Lines II Study Group. , Botox Glabellar Lines II Study Group. Double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of botulinum toxin type A for patients with glabellar lines. Plast Reconstr Surg. 2003;112:1089–98. [PubMed] [Google Scholar]
[112] Bonaparte JP, Ellis D. Alterations in the elasticity, pliability, and viscoelastic properties of facial skin after injection of onabotulinum toxin A. JAMA Facial Plast Surg. 2015;17:256–63. [PubMed] [Google Scholar]
[113] Zhu J, Ji X, Xu Y, et al.. The efficacy of intradermal injection of type A botulinum toxin for facial rejuvenation. Dermatol Ther. 2017;30. [PubMed] [Google Scholar]
[114] Chang SP, Tsai HH, Chen WY, et al.. The wrinkles soothing effect on the middle and lower face by intradermal injection of botulinum toxin type A. Int J Dermatol. 2008;47:1287–94. [PubMed] [Google Scholar]
[115] El-Domyati M, Attia SK, El-Sawy AE, et al.. The use of Botulinum toxin-a injection for facial wrinkles: a histological and immunohistochemical evaluation. J Cosmet Dermatol. 2015;14:140–4. [PubMed] [Google Scholar]
[116] Werner S, Weinberg W, Liao X, et al.. Targeted expression of a dominant-negative FGF receptor mutant in the epidermis of transgenic mice reveals a role of FGF in keratinocyte organization and differentiation. EMBO J. 1993;12:2635–43. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
[117] Oh SH, Lee Y, Seo YJ, et al.. The potential effect of botulinum toxin type A on human dermal fibroblasts: an in vitro study. Dermatol Surg. 2012;38:1689–94. [PubMed] [Google Scholar]
[118] Humphrey S, Jacky B, Gallagher CJ. Preventive, cumulative effects of botulinum toxin type A in facial aesthetics. Dermatol Surg. 2017;43(suppl 3):S244–51. [PubMed] [Google Scholar]
[119] Shah AR. Use of intradermal botulinum toxin to reduce sebum production and facial pore size. J Drugs Dermatol. 2008;7:847–50. [PubMed] [Google Scholar]
[120] Rose AE, Goldberg DJ. Safety and efficacy of intradermal injection of botulinum toxin for the treatment of oily skin. Dermatol Surg. 2013;39443(3 Pt 1):443–8. [PubMed] [Google Scholar]
Toksyna botulinowa, jest znana głównie z zastosowania w medycynie estetycznej, jednak coraz częściej znajduje swoje zastosowanie również w stomatologii. W stomatologii botoks może być wykorzystywany w różnych kontekstach, głównie w celu leczenia pewnych schorzeń oraz poprawy komfortu pacjenta. Oto kilka sposobów, w jakich botoks jest stosowany w stomatologii:
- Leczenie bruksizmu. Botoks może być używany do leczenia bruksizmu, czyli nawykowego zgrzytania zębami. Iniekcje botoksu w mięśnie żuchwy mogą zmniejszyć siłę zaciskania szczęki i zmniejszyć szkodliwe naciski na zęby oraz stawy skroniowo-żuchwowe, co może złagodzić ból i zminimalizować uszkodzenia zębów.
- Leczenie nadmiernego napięcia mięśniowego: Botoks może być również stosowany w celu złagodzenia nadmiernego napięcia mięśniowego w okolicy szczęki. U osób cierpiących na zespół mięśniowo-skroniowy, w którym mięśnie żuchwy są nadmiernie napięte, botoks może pomóc w zmniejszeniu tego napięcia i złagodzeniu objawów startych zębów.
- Leczenie chrypki spowodowanej nadmiernym napięciem mięśni gardła. W niektórych przypadkach nadmierna aktywność mięśni gardła może prowadzić do chrypki lub innych problemów głosowych. Botoks może być stosowany w celu tymczasowego osłabienia tych mięśni, co może pomóc w złagodzeniu objawów.
Botoks w stomatologii jest stosowany zwykle w przypadkach, gdy konwencjonalne metody leczenia nie przynoszą oczekiwanych rezultatów lub w przypadkach, gdy istnieje potrzeba tymczasowego osłabienia określonych mięśni w celu złagodzenia objawów.